没有最全只有更全：I～IV 期胰腺癌的标准治疗

　　美国洛杉矶SamuelOschin癌症中心国际医学部门的Gong教授于近期发表于MolecularandClinicalOncology的一篇综述，主要对胰腺癌的标准治疗进行了Meta分析，结果显示胰腺癌的分期及患者的PS评分影响治疗选择，但是吉西他滨的地位难以动摇，并适用于各分期患者，下面将全面阐释胰腺癌各分期的治疗方案。

　　胰腺癌是全球最为致命的常见恶性肿瘤，5年生存率仅为6%～7%（所有分期）。手术切除是局部病灶的唯一治愈手段。与术后单独观察相比，辅助（术后）治疗略有生存获益。新辅助（术前）治疗使不可切除肿瘤降级以便行手术切除，使肿瘤切缘阴性并降低局部复发率，以及鉴定那些不能从手术中获益的进展期患者。

　　局部进展期患者行巩固放化疗后，随后予诱导化疗不失为一个值得推荐的方法。对于那些不能降低的、不能耐受手术的或诊断时即为癌症转移的，姑息性化疗仍旧是此治疗方案的重要组成部分。

　　然而，胰腺癌各分期阶段集中于高证据等级的最佳、推荐治疗策略，如meta分析，却很有限。本文归纳总结了胰腺癌各分期的一线系统性治疗和局部治疗的数据。

　　胰腺癌的发病现状

　　在全球，胰腺癌分别是男性、女性的第8、9大癌症死因，大概有2～8例/100000人年的发病率，发达国家男性患者居多。

　　胰腺导管腺癌（PADC）占胰腺癌发病的85%，其好发于老年患者（确诊时的平均年龄为71岁），且多为晚期（<20%为局部、可切除病灶）。胰腺头部、体/尾部的胰腺癌发病率约为60%～70%、20%～25%。

　　局部可切除胰腺癌（Ⅰ～II期）

　　1.手术

　　手术切除仍是胰腺癌的唯一治愈手段，15%～20%的病例可切除。在特殊病例中，胰腺十二指肠切除（Whipple术）伴标准淋巴结切除、胰腺远端切除伴脾切除分别是胰腺头-颈部、体-尾肿瘤的术式选择。

　　可切除胰腺癌患者的平均生存期为17～27月，5年生存率为15%～20%，这些患者中有66%～92%在2年内复发，局部复发率35%～60%，全面复发率高达80%～90%。

　　2.辅助治疗

　　与术后仅观察相比，目前已证实辅助（术后）治疗（化疗或放化疗）有生存获益。对临床试验纳入术后予吉西他滨或5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗方案，可明显改善R0切除（切缘阴性）患者的生存，但这一获益在R1切除（显微镜下切缘阳性）患者中并不显著。

　　另外，一项meta分析首次使用Bayesian分析法显示辅助放化疗&plusmn;化疗引起的毒性更大，与吉西他滨或5-FU单药辅助化疗相比，并不能带来生存获益。

　　放疗作为辅助治疗的一部分常饱受争议，但5-FU为基础的6周放化疗后再行化疗维持治疗仍是辅助治疗可接受的方案。正如之前提到的，放疗可能给接受R1切除的或复发风险高的一小部分亚群带来获益。

　　目前，以5-FU或吉西他滨为期6个月的辅助化疗仍是胰腺癌切除患者的标准治疗。此外，强调术后首次化疗，并认为完成6周期的辅助治疗要比距首次治疗达到要求的时间更能带来生存获益，对于那些化疗延迟<12周的结果并未发现异常。

　　值得注意的是，近期的一项Ⅲ期临床试验并未发现5-FU+亚叶酸和5-FU+顺铂+干扰素α-2b之间的生存差异；然而，日本的一项Ⅲ期临床试验显示S-1（一种可口服的氟嘧啶药物）优于吉西他滨辅助治疗，但是考虑到亚洲人与高加索人之间的代谢差别，S-1在西方可切除胰腺癌患者中的使用受到限制。

　　3.新辅助治疗

　　有证据显示新辅助（术前）治疗可能提高局部胰腺癌（LPC）的R0切除率，降低局部复发率，并鉴定出一小部分不能从手术中获益的进展期患者（重新分期）。有0～25%因局部病灶而行手术的患者不能完成辅助治疗，但新辅助治疗可确保大多患者可以接受不同形式的治疗，虽然新辅助治疗可能存在延迟潜在可切除治愈患者疾病进展的风险。

　　对于之前提到的LPC手术患者，围手术期的死亡率更高，但新辅助治疗后再手术与术后发病率、死亡率相比，具有成本效益比优势。新辅助治疗代表了LPC患者「手术为先」方法的合理选择；但因缺少完整的、决定性的Ⅲ期试验数据，只能供临床研究性参考。

　　可切除和局部进展期胰腺癌的界限（Ⅲ期）

　　1.新辅助治疗

　　约30%的患者确诊为胰腺癌时为局部进展和不可切除（Ⅲ期），其平均生存期8～12月，5年生存率0～6%。新辅助治疗可能使一小部分「切除边界」的胰腺癌降级增加R0切除率，或使局部进展期胰腺癌降级从而可切除。

　　对于那些起初就为不可切除（可切除边界/局部进展）胰腺癌患者，新辅助化疗或更为常见的5-FU或吉西他滨为基础的放化疗±先前的诱导化疗±序贯化疗，大部分的切除率达30%～40%（尽管与起初就行手术切除的患者相比，围手术期的发病率、死亡率更高）。

　　对于边界可切除胰腺癌，研究现实吉西他滨为基础的化疗或吉西他滨、卡培他滨或5-FU为基础的放化疗±诱导化疗，研究显示与之前meta分析中提到的相比，R0切除、生存时间延长的可能性更高。

　　然而，有一些认为边界可切除胰腺癌经新辅助治疗后影像学显示并不常见，尽管，现实中有很多经影像学检查并无可切除证据的患者达到了R0切除。因此，提议无疾病进展或PS评分无降低的患者新辅助结束后手术。

　　不管临床试验中的理想化，已推荐新辅助治疗用于无治疗标准（仍未阐明）的边界可切除胰腺癌。近期，更多的高强度新辅助方案包括：吉西他滨/nab？paclitaxel或5？FU、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂（FOLFIRINOX）已渐渐使用。

　　2.系统和局部治疗

　　对于局部进展期胰腺癌（LAPC）伴脉管浸润的患者，与姑息治疗相比，meta分析的低证据等级建议手术切除可改善生存，降低住院时间，降低成本。

　　尽管，更加激进的治疗方案，如胰腺切除伴动脉重建（AR）比非手术更能改善患者生存，但是，与胰腺切除伴静脉重建相比，胰腺切除+AR的围手术期使LAPC患者的发病率/死亡率更高，长期生存质量更差。

　　但是，对于试图使局部进展期肿瘤降级、或不能使降级、切除的姑息治疗、亦或是无手术适应症患者，化疗仍是重要的治疗手段。早期的证据显示，与最佳支持治疗相比，化疗（5-FU为基础的）可改善患者生存，尽管与5-FU单药化疗相比，以5-FU为基础的联合化疗并未能提高晚期胰腺癌（APC）患者的生存期。

　　吉西他滨因优于5-FU而作为APC的一线治疗广受关注。吉西他滨联合其他各种药物与吉西他滨单药相比，吉西他滨为基础的联合治疗毒性更大，但似乎可明显改善局部进展期/转移性胰腺癌患者的OS、PFS及总反应率。

　　日本正广泛研究S-1用于胰腺癌的治疗，在进展期胰腺癌中对支持使用S-1联合吉西他滨的数据存在争议。

　　LAPC患者的生存趋势支持吉西他滨为基础的联合方案，而非单药。联合治疗对PS评分良好（ECOG评分0～1分）的患者来说似乎能带来更好的生存获益；然而，对PS评分较差（ECOG评分≥2分）的患者来说获益有限甚至有害。

　　由于界限可切除/LAPC和转移性胰腺癌（MPC）患者中显示的生存获益，高强度方案，如FOLFIRINOX或吉西他滨/nab-紫杉醇被推荐用于PS评分良好的患者，而吉西他滨单药仍是PS评分较差患者的维持治疗首先。然而，国际癌症综合网（NCCN）声明，吉西他滨单药是PS评分良好/LAPC患者可接受的选择。

　　目前，仍无FOLFIRINOXvs.吉西他滨/nab？紫杉醇用于LAPC患者的Ⅲ期临床研究。其他的meta分析解决了吉西他滨剂量、化疗方式（动脉内vs.静脉内），还有新的消融治疗作为额外的治疗使LAPC/APC患者获益。

　　放化疗用于LAPC的治疗仍具争议，包含LAPC/APC放化疗治疗的关键性试验产生的结果关于生存获益vs标准治疗很混杂。放化疗带来的生存获益，就最佳支持治疗或单用放疗而言更大，但是相对的毒性也更大。

　　此外，meta分析显示，与单用化疗相比，起初以5FU或吉西他滨为基础的放化疗±先前的诱导化疗±持续化疗将会给LAPC患者带来可比性的、甚至更优的生存时间（表3.）。

　　很明显，有项分析显示吉西他滨为基础的放化疗比5FU为基础的放疗带来更好的生存获益，尽管其他一些研究辩称吉西他滨或5FU都是放疗的增敏剂。

　　之前提到的放化疗在FFCD/SFRO试验中则首先让人难以接受，结果显示，与吉西他滨单药相比，5-FU+顺铂诱导放化疗后再予吉西他滨维持治疗的生存获益更差、毒性更大。然而，其他的研究显示吉西他滨为基础的诱导化疗后再予5FU巩固，卡培他滨或吉西他滨为基础的放化疗，2个月初始化疗后并无疾病进展证据，并显示此方案给LAPC患者可观的生存获益（甚至比那些接受放化疗或单行化疗）。

　　此方案的原理与0～30%的LAPC患者确诊时就存在隐性转移灶相关，诱导化疗可鉴别出无转移灶并能从局部控制获益的亚群或那些存在疾病进展以便接受手术切除和放化疗毒性的患者。

　　最后，并不推荐单独的放疗或之前提到的放化疗作为LAPC患者的标准治疗，尽管前面提到的放化疗可以作为疼痛、出血或梗阻难以控制时的选择。巩固放化疗仍是LAPC患者或经2～6周期或3～4周期诱导化疗后PS评分良好且无疾病进展患者的推荐选择。

　　尽管，Ⅲ临床试验LAP07的最初结果显示，与单独化疗相比，吉西他滨诱导后额外的放化疗并无生存获益。现代的放疗技术同步化疗也代表了一种改善LAPC患者临床结果的成本效益策略。

　　进展期和转移胰腺癌（Ⅳ期）

　　系统治疗

　　有0～50%为进展期或转移期胰腺癌（Ⅳ期），中位生存期为4～6月，5年生存率1%～2%。

　　5-FU是优于最佳支持治疗的选择。2007年，吉西他滨/厄洛替尼显示了微弱的生存获益，并受FDA批准用于APC患者。另外，S-1单药用于亚洲人群的Ⅲ期临床试验并不差于吉西他滨单药。

　　近期，FOLFIRINOX和吉西他滨/nab？紫杉醇两者都未充分显示优于吉西他滨单药的生存获益。与吉西他滨作为一线治疗相比，FOLFIRINOX显示了更为客观的成本效益和更高质量的生存。

　　讨论

　　胰腺癌仍是最为致命的常见恶性肿瘤，其所有分期的5年生存率仅0～6.7%。meta分析进一步证实，与单纯手术治疗相比，吉西他滨或5-FU辅助治疗作为可切除胰腺癌患者的标准辅助治疗方案可改善生存。

　　尽管，辅助治疗中额外增加放疗的获益仍存在争议，但是在5-FU/LV或吉西他滨治疗之前、之后的5-FU为基础的或吉西他滨为基础的放化疗仍是可切除胰腺癌患者可供选择的辅助治疗方式。

　　Meta分析显示边界可切除胰腺癌患者予新辅助治疗（FOLFIRINOX±放化疗）可明显提高可切除率，尽管此组人群的治疗标准并未阐述清楚。若适用，将推荐新辅助治疗用于边界可切除胰腺癌患者。

　　对于局部进展和不可切除胰腺癌，meta分析证实联合化疗优于单药化疗。目前，推荐FOLFIRINOX或吉西他滨联合nab-紫杉醇用于PS评分良好的患者，而吉西他滨单药用于PS评分差的LAPC。

　　放化疗后的诱导化疗仍是LAPC特定患者的选择。

　　对于Ⅳ期患者，meta分析推荐FOLFIRINOX或吉西他滨联合nab-紫杉醇作为PS评分良好患者的标准治疗，而吉西他滨单药仍是MPC和PS评分差的患者的选择。

　　尽管，胰腺癌的预后极差，新治疗手段的发展、诊断和预防的改进、及多学科诊疗的开展都为改善此领域的结果。目前，已观察到一些术后生存的改善、进展期/转移期胰腺癌辅助治疗和高强度多药方案的完成度提高。

　　然而，正在进行临床试验将覆盖胰腺癌所有分期的治疗方案，如新辅助、辅助和姑息治疗，其结果令人期许。