2016ASCO年会上,瑞士Zürich大学医院神经内科泰斗MichaelWeller博士总结了免疫疗法在脑胶质瘤领域的应用状态,但他认为这些赞成和反对的论据可以推广到其他类型的肿瘤。
免疫疗法在肿瘤领域的运用还处于婴儿期,尽管试验数据日趋成熟,仍任重而道远。以下是各界对免疫疗法联合其他治疗的一些观点:
联合法的推崇者
「combobelievers」
化疗,可能会消耗机体的T细胞并释放肿瘤抗原
放疗,可能通过免疫细胞死亡途径并释放肿瘤抗原
抗血管生成治疗,VEGF也是有免疫抑制作用的
手术,微小的残留病灶使肿瘤周边的免疫抑制最小化
联合法的怀疑者
「comboskeptic」
化疗,易致淋巴细胞减少并具骨髓毒性
放疗,杀伤肿瘤边浸润的免疫细胞并减少使用固醇类药物的必要性和耐受性
抗血管生成,血脑屏障的完整性减少了免疫细胞的流入
手术,残留微小的肿瘤细胞被转化成肿瘤抗原并被免疫系统识别
未来或许只能是——「只有试过才知道」。
免疫治疗+放疗
曙光在望
放疗是头颈部鳞癌的重要治疗模式,目前很多研究证明放疗与免疫检查点抑制剂特别是PD-1/PD-L1单抗有很好的协同作用。之前的研究中,一些患者在联合治疗后,出现照射区以外的肿瘤的自发退缩,这就是「远端辐射效应(abscopaleffect)」——放射线增强了肿瘤细胞抗原递呈的效应,产生更多的CD8+T细胞,随着血液迁移到远端照射区域以外,使得未经照射区域的肿瘤得到一定程度的控制。
免疫治疗为肿瘤的治疗开辟了一条新的治疗路径,但是目前疗效仍然有限:在肺癌患者中有效率仅20%~25%——这意味着4~5个患者只有1个患者能获益。而研究发现,立体定向放疗(SBRT)与免疫治疗具有联合协同效应。SBRT可能改变人体微环境,激活更多抗原,刺激更多T细胞产生,增强免疫反应。
SloanKettering癌症中心的研究者们于2012年报道一则黑色素瘤患者经局部放疗后再联合检查位点抑制剂Ipilimumab的案例。该患者瘤块退缩,外周血免疫细胞、抗体均有所反应,显示了令人震惊的全身效果。这或许是研究者们推测的免疫系统通过异位激活介导的系统效应,目前的临床研究都在探索这一效应。
学者认为,远端辐射效应可能与放疗启动机体免疫系统识别肿瘤特异性抗原(被放疗杀伤的肿瘤细胞转化为抗原)相关,并进一步转化为全身效应(systemiceffect)。
免疫治疗+化疗
荆棘之路
国外研究者发现,免疫疗法与化疗之间存在一定的协同作用,传统的化疗对黑色素瘤的转移灶疗效甚微,但是接受免疫疗法的进展期患者再给予1至2个周期的化疗后却产生戏剧性的反应。
大家都治疗免疫治疗毒性低,化疗毒性大,这对于开展化疗+免疫治疗的临床试验是一个巨大的挑战——患者不愿被随机纳入到单纯化疗组。事实上,目前一项研究就存在小细胞肺癌患者不愿加入拓扑替康标准治疗组,因为该组生存曲线和反应并不大。免疫疗法获益越是明显,将患者随机分组就越是困难。这就要求合作组及医药公司更加合理的设计临床试验,同时标志物的选择显得尤为重要。
有效的生物标志物,预测到疗效,才能更好的引导患者进行单药或者联合的治疗。
目前,最常见的生物标志物是PD-L1,除此之外,还有哪些好的标志物呢?免疫疗法用于不同阶段、不同类型肿瘤的报道将会大量涌现,未来需要选择合适的标志物、挑选最适的患者,然后思考是先给予PD-1抑制剂单药、化疗+PD-1抑制剂、放疗+PD-1抑制剂、还是联合BRAF抑制剂等。
小结
FDA已经批准贝伐单抗用于脑胶质瘤,而2016年ASCO口头报告的临床试验中将其联合pembrolizumab用于中枢系统肿瘤(CNS),这的确是免疫疗法加标准治疗用于CNS的最早报告。报告中仅有安全性数据,而疗效的数据尚不完善。
还有一项正在进行的PD-L1抑制剂durvalumab(medi4736)联合放疗和替莫唑胺的研究,联合组的相关数据将于2017年公布。如果数据是可靠的,患者未来或许可以远离细胞毒药物。
目前,免疫制剂的低毒性(至少单药治疗时),使其与化疗联合时更具吸引力。免疫制剂的大部分副作用都是较温和的并且比较好处理。从这点来看,对于患者来说具有潜在毒性的治疗联合低毒性药物就更具吸引力,而非均具毒性的化疗药物的联合。
1.唐草片:清热解毒、活血益气。用于艾滋病毒感染者以及艾滋病患者(CD4淋巴细胞在100-400个/mm 3之间),有提高CD4淋巴细胞计数作用,可改善乏力、脱发、食欲减退和腹泻等症状,改善活动功能状况。 2.齐多拉米双夫定片:适用于HIV感染的成人及12岁以上儿童,这些病人有进行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量,增加CD4+细胞数。
健客价: ¥7900沙美特罗替卡松粉吸入剂:舒利迭以联合用药形式,用于可逆性阻塞性气道疾病的常规治疗,包括成人和儿童哮喘。 噻托溴铵粉雾剂:适用于慢性阻塞性肺病(COPD)的维持治疗,包括慢性支气管炎和肺气肿,伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。
健客价: ¥458臌症丸:利水消肿,除湿健脾。用于臌症,胸腹胀满,四肢浮肿,大便秘结,小便短赤。 健康补脾丸:健脾利湿。用于臌症后期脾胃虚弱,食欲不振,湿热黄疸,小便不利。
健客价: ¥1670乳果糖口服溶液:- 慢性或习惯性便秘:调节结肠的生理节律。 - 肝性脑病(PSE):用于治疗和预防肝昏迷或昏迷前状态。 盐酸纳洛酮舌下片:用于急性酒精中毒,限于步态不稳定、话多、不连贯、欣快、共济失调、感知迟钝、困倦、嗜睡,但不伴有昏迷及生命体征改变的急性酒精中毒的酩酊状态。
健客价: ¥475引阳索胶囊:补肾壮阳,生津。用于阳痿早泄,腰膝酸软,津污自汗,头目眩晕等症。 枸橼酸西地那非片:适用于治疗勃起功能障碍。
健客价: ¥779丙酸氟替卡松鼻喷雾剂(辅舒良):本品用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎(包括枯草热)和常年性过敏性鼻炎。 盐酸氮卓斯汀鼻喷剂(爱赛平):季节性过敏性鼻炎(花粉症)和常年性过敏性鼻炎。
健客价: ¥123散结镇痛胶囊:软坚散结,化瘀定痛。用于痰瘀互结兼气滞所致的继发性痛经、月经不调、盆腔包块、不孕;子宫内膜异位症见上述证候者。 桂枝茯苓胶囊:用于妇人瘀血阻络所致癥块、经闭、痛经、产后恶露不尽;子宫肌瘤,慢性盆腔炎包块,痛经,子宫内膜异位症,卵巢囊肿见上述证候者;也可用于女性乳腺香囊性增生病属瘀血阻络症,症见乳房疼痛、乳房肿块、胸肋胀闷;或用于前列腺增生属瘀阻膀胱证,症见小便不爽、尿细如线、或点滴
健客价: ¥778绝经后和老年性骨质疏松;慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良;手术后甲状旁腺功能低下;维生素D依赖性佝偻病;自发性甲状旁腺功能低下;低血磷性维生素D抵抗型佝偻病;假性甲状旁腺功能低下。
健客价: ¥68具有抗炎及免疫抑制作用。用于治疗类风湿性关节炎。
健客价: ¥34.8疏肝解郁,清热解毒。用于急、慢性肝炎,迁延性肝炎,慢性活动性肝炎、对血清谷丙转氨酶,麝香草酚浊度,黄疸指数均有显著的降低作用,对乙型肝炎表面抗原转阴有较好的效果。
健客价: ¥17.9祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络。有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用。用于风湿热阏,毒邪阻滞所致的类风湿性关节炎,肾病综合症,白塞氏三联症,麻风反应,自身免疫性肝炎等。
健客价: ¥18主要用于风湿热瘀、毒邪阻滞所致的类风湿性关节炎、肾病综合征、白塞氏综合征、麻风反应、自身免疫性肝炎等。
健客价: ¥26祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络。有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用。用于风湿热瘀,毒邪阻滞所致的类风湿性关节炎,肾病综合症,白塞氏三联症, 麻风反应,自身免疫性肝炎等。
健客价: ¥33用于急性瘙痒性皮肤病,如荨麻疹和痱子。
健客价: ¥8.5消炎,解毒。用于支气管炎,肺炎,扁桃体炎,腮腺炎,乳腺炎,蜂窝组织炎。
健客价: ¥7消炎,解毒。用于支气管炎,肺炎,扁桃体炎,腮腺炎,乳腺炎,蜂窝组织炎。
健客价: ¥7.3用于急性瘙痒病,如湿疹和痱子。
健客价: ¥11.5用于急性瘙痒性皮肤病,如湿疹和痱子,也可用于夏日蚊虫叮咬后起的小包。
健客价: ¥12.5祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络。有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用。用于风湿热阏,毒邪阻滞所致的类风湿性关节炎,肾病综合症,白塞氏三联症,麻风反应,自身免疫性肝炎等。
健客价: ¥21祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络。有抗炎及抑制细胞免疫和体液免疫等作用。用于风湿热阏,毒邪阻滞所致的类风湿性关节炎,肾病综合症,白塞氏三联症,麻风反应,自身免疫性肝炎等。
健客价: ¥62除湿解毒,收敛生肌。用于湿毒蕴结所致的湿疹,痈、疔、疮、疖及小面积水、火烫伤。
健客价: ¥20用于2型糖尿病。单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对
健客价: ¥46本品适用于治疗2型糖尿病。
健客价: ¥42本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。 单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制2型糖尿病患者的血糖。 对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物,且血糖控制不佳的患者,本品不可替代原抗糖尿病药物,则需在其基础上联合应用。 饮食控制是2型糖尿病治疗的措施
健客价: ¥78