男性儿童肿瘤幸存者更易不孕

　　现代化疗方案对女性儿童癌症幸存者未来出现不孕的远期影响较小，但对于男性幸存者的影响不容乐观。（LancetOncol.2016年3月22日在线版）

　　上述结果来源于一项对10938例儿童癌症幸存者的跟踪随访，对照对象为3949例兄弟姊妹。结果显示，至45岁时，70%的女性癌症幸存者能够妊娠，姊妹对照组为80%。但在男性受试者中，仅50%生育了下一代，兄弟对照组中则为80%。

　　Chow表示，该研究表明，男童和成年男性仍然面临生育能力降低的潜在风险，女童和成年女性受到的影响则相对较小。

　　这项研究还对个体药物以及剂量的风险进行了更为详尽的评估，因此临床医师可根据这些信息对患者个体的相关风险提供更为准确的建议，也能更好地判别出哪些人应该保留生育能力。

　　研究对14种常用的、不同剂量水平下给药的化疗药物对妊娠或活产儿的影响进行了评估，发现数种烷化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、丙卡巴肼以及顺铂的大剂量蓄积可显著降低男性癌症幸存者的生育能力。女性中，仅有马利兰和大剂量的洛莫司汀可能直接影响生育能力。妊娠时年龄较大也与妊娠和生育概率的降低相关，可能是因为化疗暴露引起的提前绝经所致。

　　研究详情

　　减少治疗对儿童癌症幸存者的远期影响（包括生育能力方面）越来越受到重视。

　　既往研究已表明，多种化疗药物（主要是烷化剂）与生育能力降低相关。但较新的药物，如异环磷酰胺对儿童癌症幸存者在生殖健康方面的量效关系信息极为有限。

　　该研究旨在明确现行化疗药物在未经盆腔或颅脑放射暴露的男性和女性儿童癌症幸存者中的影响。

　　Chow等使用了来自儿童癌症幸存者研究队列中一个亚组1970~1999年的数据，该亚组的受试者在21岁之前被确诊为常见儿童癌症类型，并于美国和加拿大的27个治疗中心接受治疗后幸存5年（10938例）。幸存者的兄弟姊妹（3949例）则作为对照组。

　　研究考察了14种药物（马利兰，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，氮芥，顺铂，环磷酰胺，达卡巴嗪，异环磷酰胺，洛莫司汀，美法仑，丙卡巴肼，替莫唑胺，和噻替派）的累积剂量，并单独评价了各种药物对后续妊娠和活产儿的独立影响。将这些药物的剂量（除了卡铂，顺铂，达卡巴嗪以及替莫唑胺）换算为环磷酰胺当量。

　　中位随访8年时（从进入队列开始或15岁开始计算），4149例（38%）幸存者报告了妊娠，3453例（83%）报告了有至少1名活产儿。与之相对，在中位随访10年时，对照组有2445例（62%）报告了妊娠，其中2201（90%）例报告了有至少1名活产儿。

　　多变量分析显示，男性幸存者生育的比例低于其兄弟对照（HR=0.63，P＜0.0001），女性幸存者中情况类似（HR=0.87，P＜0.0001）。男性幸存者中，活产儿比例也低于兄弟对照（HR=0.63，P＜0.0001），女性幸存者中类同（HR=0.82，P＜0.0001）。

　　男性幸存者中，生育率降低与大剂量的环磷酰胺（HR=0.60，P<0.0001）、异环磷酰胺（HR=0.42；P=0.0069）、丙卡巴肼（HR=0.30，P<0.0001）和顺铂（HR=0.56，P=0.0023）相关。

　　女性幸存者中，妊娠率降低与马利兰剂量＜450mg/m2（HR=0.22，P=0.02）、马利兰剂量≥450mg/m2（HR=0.14，P=0.0051），以及洛莫司汀剂量≥411mg/m2（HR=0.41，P=0.046）相关。

　　男性中，环磷酰胺当量的剂量增量为5000mg/m2时，与生育率的降低显著相关（HR=0.82，P＜0.0001）；但在女性中，对各四分位进行分析时，仅最大剂量水平下才会面临这一风险（HR=0.85，P=0.023）。

　　患者有何选择

　　Chow表示，医师需在开始癌症治疗前与患者及其家属更深入地讨论生育问题。具体而言，对于男童，若青春期后确诊癌症，则应建议其保存精子，以便未来在生育问题上有选择余地。

　　这方面的患者沟通比例不明，但过去十多年的研究表明，至少有50%的男性癌症幸存者没有与主治医师讨论过这个问题。

　　而女性面临的选择也很复杂。卵子冻存也有很大的挑战性，因为费用高、耗时长，对于侵袭性癌症患者而言，将治疗时间延后2~3周太过奢侈。但女童和成年女性仍然面临一定的不孕风险，尤其是大剂量烷化剂化疗暴露者以及盆腔放疗者。

　　研究结果显示，生育能力仍会受影响，妊娠时间延后至30岁以上的女性中尤甚，因此，女性儿童/青春期癌症幸存者在成年时期或在较大年龄考虑生育时有必要与生殖科医师进行沟通。

　　生育之路漫漫

　　该研究使得患者能够就个体风险进行更精准的咨询。

　　这也能够进一步加强患者对疾病的了解，但关键问题在于患者主要是儿童和青少年，因此生育问题还有挺长时间才会遇到，对她们而言还有些遥远。

　　精子冻存最为直接，但其应用范畴和普适性还有很多问题。理论上，精子库能够切合多数情况，但实际上很有难度，尤其对于青少年而言可能难以启齿。另一个问题是，对于青春期前和青春期阶段的男童而言，采取精子以便冻存的可能性非常低。

　　Anderson表示，针对青春期前的睾丸组织保存已有很多新技术，但仍处在试验阶段，欧洲的很多机构都在提供这项服务，但机构本身并不清楚拿这些贮存的睾丸组织作何用。保护睾丸还没有明确的方法，但已有多项实验室研究正在开展。

　　对于女童和年轻女性而言，情况总体上相对好一些。有数据表明，明确面临较高不孕风险的小部分人群更为迫切，这样可以使得风险较低的女性免于接受侵入性的手术。

　　Anderson表示，能够准确鉴别是很大的进步，但这部分人群是女童/青少年，而不是成年女性。卵巢组织保存是选择之一，卵子保存对于年龄较大者则是另一项选择。

　　新诊癌症的女童面临一系列的侵入性/强制性检查，以便进行分期和其他测定，因此采取腹腔镜的方式采集卵巢组织可予以推行。