癌症免疫疗法的近几年的研究进展

　　【1】默沙东免疫疗法Keytruda黑色素瘤一线治疗击败百时美Yervoy

　　默沙东近日在黑色素瘤免疫竞赛中取得伟大胜利。在一项头对头III期研究（KEYNOTE-006）中，该公司PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）用于晚期黑色素瘤一线治疗时，疗效显著优于百时美施贵宝（BMS）免疫疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆）。这对于百时美不断增长的免疫专营权而言是一记重拳。目前，Keytruda已获FDA批准用于既往经Yervoy治疗的晚期黑色素瘤以及既往经一种BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤。这种二三线治疗，在很大程度上限制了Keytruda的患者群体。而此次Keytruda在初治晚期黑色素瘤一线治疗中击败Yervoy，将为默沙东带来更大的市场。

　　截至目前，Keytruda是首个在晚期黑色素瘤一线治疗中与标准护理药物相比表现出生存优势的PD-1免疫疗法。默沙东共研发首席RogerPerlmutter在公布这个消息时暗示，该公司有意重新建立黑色素瘤的临床治疗标准。根据官网信息，Keytruda不仅延缓了癌症的恶化，也延长了患者的生命，达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）2个主要终点。独立数据监测委员会（IDMC）审查后认为，这些数据已经足够好，建议终止该项III期研究。详细的数据将在今年4月18-22日举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。

　　【2】同病不同命？为何患者对肿瘤免疫疗法反应不一？

　　经过数年的努力，肿瘤免疫疗法已经被公认成为新一代对抗肿瘤的利器。然而，在临床研究中科学家经常遇到一些癌症患者对肿瘤药物没有响应的状况。这一问题甚至已经严重影响了这类药物研发的进程甚至推广。

　　研究发现，肿瘤细胞可以通过激活一种名为PD-1的受体来逃避人体免疫系统的监控。而最近火得无以复加的PD-1药物则正是针对这一问题，使得这些“逍遥法外”的肿瘤细胞重新纳入免疫系统的监控并进而被清除。

　　FDA最近批准了一系列此类PD-1药物用于治疗黑色素瘤，而其中nivolumab则成为首个被批准用于治疗肺癌的PD-1药物。然而，现有的临床研究显示，只有20%-30%的肺癌患者才能对此类药物出现反应。

　　【3】肿瘤免疫疗法再探华尔街底线，AduroIPO融资8600万美元

　　最近几年，肿瘤免疫疗法在生物医药领域可谓是火得一塌糊涂。而这种趋势甚至影响到了资本市场。众多的生物医药公司都竞相开发肿瘤免疫疗法，并通过IPO获得了华尔街资本家的大力支持。而就在本周，Aduro医药公司再次向市场提交了IPO申请，计划融资8600万美元，此举也可检验经过数年的狂轰乱炸，华尔街的投资家是否仍然对肿瘤免疫疗法热情不减。

　　当然，敢从华尔街的金融大鳄钱包里掏钱，Aduro公司自非泛泛之辈。公司目前正在开发的肿瘤免疫疗法药物CRS-207结合肿瘤疫苗GVAX联合治疗方案刚刚发布了积极的临床研究数据结果。美国FDA此前也授予公司这项疗法突破性药物认证。

　　目前，该疗法正处于治疗胰腺癌的临床二期研究阶段，并有望在2016年上半年公布研究数据。事实上，早在去年十月份，医药巨头强生公司就已经看到了这种疗法的前景。强生公司和Aduro公司签订了合作开发这种肿瘤免疫疗法的协议，包括了3000万美元的预付款和高达10亿美元之多的里程碑奖金。由此可见强生公司对这一疗法的期待之情。

　　【4】cellreport：交叉呈递—肿瘤免疫疗法潜在药物靶点

　　早期我们认为树突状细胞（DC，抗原呈递细胞的一种）的主要作用是激活CD4+T细胞。CD4+T细胞作为一类辅助性的免疫细胞，在后天免疫的许多方面具有非常重要的作用。但后来的一系列研究逐渐揭示了DC也具有直接激活CD8+T细胞的能力（即交叉呈递cross-presentation）。

　　简单介绍一下两类T细胞分别被激活的机制：CD4+的激活需要受到抗原呈递细胞表面MHC-II-抗原复合体的刺激。它的生成依赖于DC等抗原呈递细胞对外界抗原物质的吞噬与消化，并且在内涵体中与空载的MHC-II分子组装，形成成熟的复合体运送到分子表面；CD8+的激活依赖于MHC-I-抗原复合体的刺激，MHC-I在各类细胞中均有表达，而且一般情况下在外界抗原物质通过"主动"的方式进入胞浆中，进而进行一系列消化与处理，最终在内质网中与空载的MHC-I进行组装，最终运送到细胞表面。

　　【5】Nature：放疗傍上两种免疫疗法，打造最新抗癌组合拳

　　由来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的一个多学科研究人员小组领导的一项新研究表明，利用三重威胁包括放疗以及靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，可以在更多的患者中引起最佳的反应，增强免疫系统对疾病的攻击。研究结果发表在今日的《自然》（Nature）杂志上。

　　资深作者、放射肿瘤学助理教授AndyJ.Minn博士、癌症研究教授RobertVonderheide博士，放射肿瘤学教授AmitMaity博士，以及宾夕法尼亚大学Perelman医学院免疫研究所主任和微生物学教授E.JohnWherry博士共同领导了这项研究。这是研究人员第一次报道放疗结合抗CTLA4抗体ipilimumab在人类患者和小鼠中的反应及治疗耐受情况。

　　【6】免疫疗法治疗肺癌的十点临床收获

　　在2014年芝加哥胸部癌症研讨会上，耶鲁大学癌症中心主任RoyS.Herbst医生总结了免疫疗法在肺癌治疗中的临床收获。Herbst所指的肿瘤免疫疗法还是限于免疫哨卡抑制抗体：抗PD-1抗体和抗CTLA4抗体。目前，这类抗体仅获FDA批准治疗晚期黑色素瘤，上周施贵宝宣布美国FDA接受了其抗PD-1单抗Opdivo的sBLA并授予优先评审地位，PDUFA日期定为今年6月22日。Herbst博士总结的十点收获依次排列如下，从十到一为：

　　这类药对肺癌患者确实有效，可以看为突破性进展。主要根据持续有效时间，Herbst医生甚至认为这类药物比靶向疗法抗EGFR？制剂还好一点。因为EGFR抑制剂产生耐药性的时间来得比肿瘤疫苗疗法早。不过他的结论还仅限于公开的临床一期（默克的抗PD-1抗体keytruda）和临床二期（Opdivo）的临床表现。其中，Opdivo对麟癌总生存期的中位数达到8个月，有近一半的病人活过了一年，这是一个了不起的效果。

　　【7】Dendreon之殇照亮Juno前行之路肿瘤免疫疗法面临多重挑战

　　肿瘤免疫疗法已经成为生物医药产业当之无愧的焦点。许多医药产业人士乃至金融圈人士都坚信这一领域将催生出一大批生物医药产业巨人并创造出数以百亿计美元的价值。不过，先别急着把膝盖献给肿瘤免疫疗法，小编先请你做一道智力问答。

　　有这么一家公司，它的首个药物产品的年销售额峰值在20-30亿美元之间。公司的肿瘤免疫疗法产品后期临床研究数据被赞为非常有效。因为其出色的临床研究结果，无数金主都哭着喊着要送钱给它。在公司IPO当日，其股价就上扬27%之多。请问这是哪一家生物医药公司？

　　可能Juno公司、Kite公司或者诺华公司会成为你口中的标准答案。Duang~！很不幸，这道题的正确答案是Dendreon公司--一家濒临破产的肿瘤免疫疗法先驱。

　　【8】Cellresearch：抗肿瘤免疫疗法中的个体化医疗

　　cytotoxicTlymphocyteantigen-4(CTLA-4)的阻断型抗体ipilimumab能够在一部分黑色素瘤患者中引起免疫反应，从而达到一致肿瘤生长的效果。然而，作为一类有效地免疫诱导药物，目前临床上还没有指示这一药物治疗效果的人体生物标志。最近法国Gustave-Roussy癌症研究所LaurenceZitvogel课题组等在《cellresearch》杂志在线发表了他们对ipilimumab免疫疗法中相关分子标记的研究。

　　CTLA-4是T细胞表面的一类负向调节分子，阻断CTLA-4的信号后，理论上T细胞受到的负向调控信号会大幅减弱，免疫效应会进而增强。T细胞激活后会表达大量效应性的细胞因子，比如IL-2，IFN-γ等。

　　首先，作者检测了IL-2R在ipilimumab治疗过程中的影响。结果显示：当使用抗体阻断IL-2，IL-15（两者均与IL-2Rβγ受体结合），或直接阻断受体IL-2Rα与IL-2Rβ时，ipilimumab对免疫治疗的效果就被抑制了。之后，作者发现当使用solubleCD122（一类与IL-2竞争性结合IL-2Rβ的蛋白）联合ipilimumab用药时，患癌小鼠的各项抗肿瘤生理指标（包括效应T细胞比例，IFN-γ分泌浓度，肿瘤体积等）均发生了明显下降。以上结果说明IL-2R的缺失会抑制ipilimumab的处理带来的免疫反应的强化。

　　【9】ASH年会聚焦：飞速前行的癌症免疫疗法

　　当免疫学家MichelSadelain在2007年推出他的第一个由基因工程技术改造的抗癌T细胞试验时，很难找到愿意参与的病人。当时的小鼠研究表明，从患者体内分离出的T细胞经过基因工程改造后，再输回患者体内能够对癌细胞发挥作用。

　　当时，同行们都不支持在病人身上使用这种听起来像科幻小说一样的疗法。不过，Sadelain并不责怪他们；因为在他自己看来，这也是非常疯狂的。然而，经过了几年的发展，现在招募肿瘤免疫疗法的志愿者已经不像当初那么困难了。

　　12月6号-9号在旧金山举行的美国血液学会（AmericanSocietyofHematology，ASH）的会议上，癌症免疫疗法可谓是占领了很多新闻的头条，其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，CAR-T）更是在会议中大放异彩。

　　【10】神速！安进白血病免疫疗法blinatumomab获得FDA快速批准

　　所谓行百里者半九十，医药公司在经历了漫长的时间开发一种新药后，最关键的也是最头痛的一步就是将药物报送FDA审核。这一过程中，FDA往往会要求公司补交各种数据，甚至有时候，经过漫长的审核期之后最终被驳回的药物也不在少数。然而，今天安进公司却让所有人大跌眼镜。FDA决定批准安进公司开发的治疗白血病的新型免疫疗法blinatumomab上市。这一决定耗时仅2个月，比其预计的审核期足足早了5个月之久！

　　Blinatumomab是一种基于安进公司双特异性T细胞衔接系统（bispecificTcellengager，BiTE）开发而来的免疫疗法。这种疗法能够通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白--一种肿瘤细胞通用抗原--呈递给CD3蛋白，进而激活免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞（CD3是由免疫系统中的T细胞特异表达的）。Blinatumomab是安进公司在2012年花费12亿美元在Micromet收购案中获得的。

（实习编辑：赵雪洁）