慢性乙型肝炎患者肾脏安全问题

慢性乙型肝炎（CHB）患者接受规范抗病毒治疗后可以明显改善该人群的预后，从而有助于改善患者生活质量和提高生存时间，达到基本或满意的治疗终点，甚至是理想的治疗终点。随着抗病毒疗程的延长，CHB患者肾脏安全问题逐渐成为热点问题。台湾CHB初治患者慢性肾脏病13年累计发生率为6.2%，非慢乙肝组为2.7%。同时阿德福韦酯和替诺福韦酯的肾毒性以及替比夫定潜在肾脏保护性逐渐得到临床证实。目前认为对于既往存在慢性肾脏疾病及高危危险因素的CHB患者若未能够及时进行有效的治疗，部分患者有可能最终进一步发展为终末期肾病，致残率高和病死率高，同时其治疗费用高昂。

肾脏损伤高危因素包括：

糖尿病、高血压、代谢综合征（高脂血症、高尿酸血症、肥胖等）、高龄（≥50岁）、肾脏病家族史、慢性HBV感染、肾毒性药物等。2015年美国肝病协会发布的CHB诊疗指南也指出，肾脏高危因素包括:肝硬化失代偿、治疗前肌酐清除率＜60ml，控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动性肾小球肾炎、服用肾毒性药物、器官移植。

我国高血压、糖尿病、慢性肾病流行情况逐渐加重。最新的慢性肾脏疾病流行学调查显示，我国普通人群估测的肾小球滤过率（eGFR）小于60ml/min/1.73㎡的为1.73%，蛋白尿发生率为9.4%，慢性肾脏病发病率约为10.8%，估计我国约有1.1950亿慢性肾脏病患者。

临床中常见引起肾损害种类繁多，同时不断有临床一线药物的肾毒性得到证实，常用肾毒性药物包括：抗感染类药物、非甾体类抗炎类药物、降尿酸类药物药、抗肿瘤化疗类药物、免疫抑制剂类药物、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂类药物、质子泵抑制剂、利尿剂类药物、造影剂类药物、扩容剂类药物、中草药类药物等。

同时笔者通过对我科近两年慢乙肝初治人群以及经治人群肾功能异常率的横断面研究及其高危因素分析，发现慢乙肝初治人群肾功能异常率（eGFR＜90ml/min/1.73㎡）为15.9%，核苷酸类抗病毒经治慢乙肝患者肾功能异常率（eGFR＜90ml/min/1.73㎡）为19.9%，高危因素包括年龄、性别（男）、疾病进展、高血压、糖尿病，肾结石。

虽然目前尚缺乏全国范围内CHB患者人群肾功能异常率流行病学调查，但据2006年全国范围内乙型肝炎流行病学调查推算，我国现有的慢性HBV感染者约有9300万人，其中CHB患者约有2000万例，故我国慢乙肝患者人群所面临高血压、糖尿病、慢性肾病、肾毒性药物、老龄化等众多肾脏损伤高危因素问题仍引起临床医生以及患者的重视，需要通过使用简化肾脏病饮食调整工作组方程估算患者的肾小球滤过率值来评估患者肾功能情况。

目前推出伴有肾脏损伤及其高危风险的CHB患者抗病毒治疗专家共识进一步明确了以下五类特殊患者的规范化用药。

1、初治CHB合并基线肾脏损伤的患者（eGFR＜90ml/min/1.73㎡）推荐选用恩替卡韦或替比夫定抗病毒治疗，选用替比夫定时还可通过路线图管理减少远期耐药情况的发生。

2、阿德福韦酯或替诺福韦酯经治CHB患者若出现eGFR＜90ml/min/1.73㎡或血磷、血钙进行性下降，可根据患者GFR调整抗病毒药物剂量，推荐换用恩替卡韦或替比夫定或联合替比夫定治疗，并定期监测患者HBVDNA水平。

3、乙型肝炎肝硬化合并eGFR＜90ml/min/1.73㎡的患者选择基于恩替卡韦或替比夫定的单药或联合治疗方案。

4、对于年龄＞50岁的肝硬化患者考虑到替比夫定对于老年患者肾脏指标的改善有效，推荐选择基于替比夫定或恩替卡韦的单药或联合治疗方案。

5、对急性肝衰竭，亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭患者如果出现eGFR＜90ml/min/1.73㎡或者血肌酐、尿素氮异常，可以短期换用替比夫定，等待患者肾功能指标平稳恢复后再酌情评估是否需要改变抗病毒治疗方案。

临床医生应在CHB患者接受核苷（酸）类抗病毒药物之前，尽可能评估患者肾小球和肾小管功能以了解患者治疗前eGFR基线水平情况。同时对CHB患者接受抗病毒药物之后至少每3个月对患者的肾功能进行随诊，特别是对于既往接受过核苷酸类似物治疗的患者。同时对于无肾脏损伤和低风险的患者推荐其肾功能监测的频率推荐为治疗第一年至少每3个月监测一次，此后至少每6个月复查一次，而对于具有肾脏损伤的高危因素的患者，其肾功能监测的频率推荐为每3个月监测一次。如肌酐清除率＜60ml/min或血清磷酸盐水平＜2mg/dl，则应在原有基础上增加监测频率。TDF或ADV的患者应每3～6个月监测肌酐和血磷。

总之随着慢性疾病如高血压、糖尿病、慢性肾病等患病率的升高，我国慢乙肝患者肾脏安全问题应引起大家的重视，同时临床医生更应该严密监测其肾功能，以便尽早发现其肾功能不全，及早调整给药间隔或改用其他核苷酸类抗病毒药物，以免加重肾脏损害。