非酒精性脂肪肝有哪些无创诊断的方法？

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确的肝脏损害因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的一组临床病理综合征，其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝硬化[1]。随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因，严重危害人民的生命健康。因此，准确诊断NAFLD患者的脂肪变、炎症和纤维化程度对于确定治疗时机和方法、以及判断预后具有重要的意义。

目前，公认诊断NAFLD炎症和纤维化程度的“金标准”为肝组织活检，由于其具有一定的创伤性且费用昂贵，以及不可避免的抽样误差和病理学医生读片的差异，限制了其肝组织活检在临床上的普遍应用[2]。近年来发展起来的血清学及影像学等检测方法具有无创、重复性强、简便等优点，对NAFLD的诊断具有重要价值。本文主要从以下几个方面，介绍NAFLD的无创诊断方法。

一、脂肪肝变的无创诊断

肝脂肪变的严重程度与MetS和T2DM的发生、发展密切相关，准确评估脂肪肝变程度对于控制肝脏疾病的发展及改善预后非常重要。

1.影像学诊断

可用于脂肪肝变诊断的常用影像学检查包括超声、电子计算机断层扫描(CT)、常规磁共振成像(MRI)和磁共振波谱成像(MRS)。B超是临床应用广泛的影像学诊断工具，但是B超对轻度脂肪肝诊断的敏感性低，特异性也有待提高，因为弥漫性肝纤维化和早期肝硬化时也可以观察到脂肪肝的典型特征[4]。FibroScan?是一项基于超声的肝脏瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术，能够检出5%以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变术，其所测的值称为受控衰减参数（CAP），是衡量肝脏脂肪变性的重要指标。但是通过FibroScan?测得的CAP值与B超诊断结果相比容易高估肝脂肪变程度，当BMI>30kg/m2、皮肤至肝包膜距离大于25mm及CAP的四分位间距(IQR)≥40dB/m时，CAP诊断脂肪肝的准确性下降[5-8]。CAP区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值及其动态变化的临床意义尚待明确。CT和MRI检查诊断脂肪肝的准确性不优于B超，主要用于弥漫性脂肪肝伴有正常肝岛及局灶性脂肪肝与肝脏占位性病变的鉴别诊断[4]。MRS分析能够检出5%以上的肝脂肪变，准确性很高，缺点是花费高，难以普及。

2.血清学标志物

应用BMI、腰围、血清甘油三酯(TG)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平等指标组合的脂肪肝指数、肝脂肪变指数等，对脂肪肝的诊断性能存在年龄、种族群体等差异，主要作为影像学诊断脂肪肝的替代工具用于流行病学调查和某些特殊的临床情况[3]。

二、脂肪性肝炎的无创诊断

NASH是单纯性脂肪肝进展至肝硬化和肝细胞癌(HCC)的中间阶段且难以自行康复，NAFLD患者中识别10%~30%的NASH更具临床意义。

1.影像学诊断

迄今为止，还没有证据表明影像学技术包括超声、CT、MRI和MRS能够有效鉴别NASH和NAFL，仅将影像学诊断作为需要其他检测项目的辅助手段。

2.血清学标志物

开发预测NASH的血清生化学标志物是当前的研究热点。研究最为广泛的一种新诊断NASH的生物标志物是循环水平的细胞角蛋白18(CK-18)片段，NASH患者血清CK-18M30水平明显高于NAFL患者，受试者工作曲线下面积(AUROC)为0.82(95%CI0.76~0.88)，诊断NASH的特异性和灵敏性分别为99.9%和85.7%[9-10]。MetS、血清ALT和CK?18水平持续增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，需要进一步的肝活检组织学检查证实[11]。除了上述标志物外，其他血清标志物也可以反应炎症进展和肝细胞坏死程度，如铁蛋白、瘦素、脂联素等，但是这些指标因其所受干扰因素较多，还存在争议，只可作为NASH诊断方法的补充。

三、肝纤维化的诊断

肝纤维化是唯一准确预测肝脏不良结局的肝脏病理学改变，在NAFLD患者中诊断显著肝纤维化和肝硬化对预后判断的价值大于区分单纯性脂肪肝与NASH。

1.影像学诊断

超声、CT对严重肝纤维化、肝硬化诊断准确性较高，但对于轻中度肝纤维化的诊断价值有限。FibroScan?不仅可以定量检测人体肝脏中的脂肪变程度，还可以利用低频弹性震动性波在肝纤维中的传播速度来检测肝脏硬度(LSM)，结果受操作者影响小，更为客观。肥胖症会影响FibroScan?检测成功率，高达25%的患者无法通过M探头成功获取准确的LSM。此外，LSM判断各期纤维化的阈值需要与肝病病因相结合；重度肝脂肪变(CAP值显著增高)、明显的肝脏炎症(血清转氨酶大于5ULN)、肝脏淤血和淤胆等都可高估LSM判断肝纤维化的程度[11]。基于MRI的实时弹性成像(MRE)对NAFLD患者肝硬化诊断的阳性预测值与VCTE相似，但MRE阴性预测值更高[12]。一项前瞻性研究发现，MR在鉴别早期肝纤维化(F0~2)和进展性肝纤维化(F3~4)方面有较高的诊断意义，AUROC为0.924[13]。

2.血清标志物

临床上采用血清标志物的评分系统主要有:天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与ALT的比值(AAR)、FibroTest、APRI、FIB-4、NFS、BARD等。ARR是最简单的纤维化评分组合。当AAR>I时，预示着肝脏早期纤维化的发生。BARD评分系统纳入了BMI、AAR及是否有2型糖尿病3项标准对肝纤维化进行评分：BMI≥28kg/m2，1分；AAR≥0.8，2分；2型糖尿病，1分；总分大于或等于2分高度提示肝硬化可能，AUROC为0.70~0.81。FIB-4评分系统纳入了血小板、ALT、AST水平及年龄。但是基于FibroScan?的振动控制瞬时弹性成像(VCTE)检测的肝脏弹性值(LSM)对NAFLD患者肝纤维化的诊断效能优于NFS、APRI、FIB?4等预测模型，有助于区分无/轻度纤维化(F0、F1)与进展期肝纤维化(F3、F4)[14]。

大多数NAFLD患者临床症状不明显，只有结合病史、实验室、影像学等检查进行综合分析才能得出准确的诊断。理想的无创诊断方法应该具备以下特点：定量肝脂肪变和纤维化程度，鉴别NAFL和NASH，灵敏性和特异性高，简便、价廉。今后NAFLD无创诊断的研究方向需优化无创诊断模型，开发有效的血清学和影像学无创诊断技术。