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疫苗联合疗法或具功能性治愈慢乙型肝炎潜能

2018-04-17 来源:临床肝胆病杂志  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:研究发现乙型肝炎病毒(HBV)持续存在与由于高HBV抗原负荷导致无法形成有效的病毒特异性T细胞应答相关。德国学者跟 Alnylam 公司合作评估了稳定的肝靶向siRNA对于(i)抑制HBV基因表达,(ii)自发恢复HBV特异性B淋巴细胞和T淋巴细胞应答或(iii)治疗性疫苗接种后的能力。

疫苗联合疗法或具功能性治愈慢乙型肝炎潜能

腺相关病毒(AAV)-HBV载体转导的高病毒血症HBV转基因或C57/Bl6小鼠使用核苷类似物恩替卡韦(ETV),表达shRNA的AAV(AAVshHBV)或N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联的siRNAs进行治疗。在用HBV核心(HBc)和表面(HBs)蛋白初免疫和改良的安卡拉病毒(MVA)-加强免疫(TherVacB)进行治疗性接种后监测B细胞和T细胞免疫。

每月一次的RNAi皮下注射3mg/kgGalNAc-siRNA或1×1011geqAAV-shHBV静脉注射,血清HBsAg和HBVDNA被抑制大约2-3log10和HBeAg被抑制大于1log10。

ETV将病毒血症减少了4log10,但抗原水平保持不变。TherVacB诱导HBV特异性B细胞免疫和CD4T细胞应答独立于抗原水平,但HBV特异性CD8T细胞应答仅在RNAi用药后抗原水平降低的动物中观察到。

CD8T细胞应答的诱导与肝脏中HBV复制的抑制一致降至通过Southern印迹或PCR检测不到的水平。

为评估RNAi/疫苗接种的联合疗法能否可以实现对HBV复制的长期控制和功能性治愈,C57/Bl6小鼠用2x1011geqAAV-HBV转导以建立高滴度,持续的HBV复制。

使用3个月剂量的GalNAc-siRNAs随后使用TherVacB进行治疗性疫苗接种,分别使HBsAg和HBeAg降低5和4log10的水平直接低于检测下限,并引发血清学转换出现抗HBs和抗HBe。

在最后一次siRNA剂量后,HBV复制的控制维持超过5个月。接种疫苗开始后观察到轻微但长期的ALT升高,直至siRNA效应停止。这表明,通过减少抗原表达,siRNA疗法可以减轻CD8T细胞对肝细胞的杀伤,从而可以减轻肝损伤

研究人员在结论中写道,我们为慢性乙肝病毒感染开发出了一种RNAi/疫苗组合疗法,经过有限的治疗,在慢性乙肝病毒感染小鼠模型的临床前研究中实现长期的功能性治愈,提示这种疗法具有巨大的临床转化潜力。

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