糖原累积症

在2016.8.11的痛风联盟城市会上我们介绍了一例以关节肿痛起病的“糖原累积症”，今天小编就来跟大家讲解下，为什么糖原累积症患者会出现痛风/高尿酸血症的症状。如您对我们之前分享的病例有兴趣，可以在公众号主界面-病例讨论栏目浏览。

糖原累积症

糖原累积症又称糖原贮积症、糖原贮积病，Ia型糖原沉积症（GSD-Ia）是一种常染色体隐形遗传病，以机体不能将储存的肝糖原转化为外周血糖为特征，通常在婴儿期被诊断。患者具有特征性娃娃脸，腹部膨隆，肝肿大，低血糖，高甘油三脂血症，乳酸酸中毒及生长、精神发育障碍。如果没有得到恰当的治疗通常患者难以存活。

高尿酸状态是疾病的一个表现，痛风通常只见于存活到青春期的患者。Alepa等报道GSD-Ia患者肾脏尿酸排泄降低（341-381mg/24h，正常426±81mg/24h）。研究发现促尿酸排泄药物丙磺舒对于降低其尿酸水平无效，而黄嘌呤抑制剂别嘌醇则能有效将血尿酸维持至正常水平，提示GSI-Ia患者的高尿酸主要机制可能是尿酸生成过多。Jakovcic和Sorensen采用放射性C14标记的甘氨酸来研究GSD-Ia患者糖原转化的过程。他们发现GSD-Ia患者的尿酸池及尿酸每日生成量分别是63和25mg/Kg，显著高于正常的20和10mg/Kg。相反的，在尿液中重吸收的尿酸-C14仅占摄入剂量的31.5%，而正常水平应＞65%。因此，GSD-Ia的高尿酸血症既存在尿酸生成过多也存在尿酸排泄减少。

GSD-Ia的罪魁祸首是G6PC基因，其编码葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）。正常情况下，G6Pase负责将葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖和无机磷酸盐（Pi），这在糖酵解和糖异生过程中是十分重要的一步。然而，当G6Pase缺失时，葡萄糖-6-磷酸在细胞内聚积，然后重新进入戊糖磷酸通路，产生核糖-5-磷酸。在肝脏中，核糖-5-磷酸降解为磷酸核糖焦磷酸（PRPP），这是尿酸从头合成通路的第一步。此外，由于葡萄糖-6-磷酸不能产生Pi使得ATP合成过程受阻，导致ATP的降解产物ADP和AMP的聚积。ADP和AMP进一步脱氨基生成IMP，加入到尿酸补救合成通路。因此，在GSD-Ia患者中，尿酸的从头合成通路及补救合成通路均加速。此外，GSD-Ia患者通常伴有乳酸酸中毒，而血乳酸盐已知能进一步刺激肾远端小管的尿酸盐重吸收转运体，尿酸盐转运体1（URAT1）和葡萄糖转运体9（GLUT9），增加尿酸的重吸收，减少尿酸排泄。