循证证据支持替比夫定治疗中国慢乙肝患者的三大独特优势

2017-11-13 来源：国际肝病标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：核苷（酸）类似物用于抗乙型肝炎病毒的治疗开启了慢性乙型肝炎治疗的新时代。随着多种药物的上市，临床研究的不断完善以及临床应用经验的积累，针对不同病情患者的个体化治疗方案正在越来越多地应用于临床。

　　循证证据支持替比夫定治疗中国慢乙肝患者的三大独特优势

　　替比夫定在中国上市已有10年，临床医生已经积累了丰富的应用经验，同时大量研究已经证明替比夫定具有三大优势，即HBeAg血清学转换率高、妊娠期用药安全、肾脏安全性好。

　　替比夫定具有高HBeAg血清学转换率

　　替比夫定具有高HBeAg血清学转换率，HBeAg血清学转换的实现可能提示患者免疫功能的恢复和远期预后的改善。此外，实现HBeAg血清学转换为更多HBeAg阳性患者提供停药的可能。

　　初治患者

　　全球多中心、前瞻性、随机对照Global研究最早发现了替比夫定高HBeAg血清学转换率的优势。Global研究2年结果显示，替比夫定治疗使30%的患者实现HBeAg血清学转换，而符合最佳治疗人群特征（基线HBVDNA<109拷贝/mL且ALT≥2xULN）的患者2年HBeAg血清学转换率可达47%。

　　Liang等的一项网络荟萃分析表明，以治疗1年为观察时间点，替比夫定的HBeAg血清学转换率显著高于恩替卡韦、阿德福韦酯和拉米夫定。Xing等的荟萃分析同样证明，5种核苷（酸）类似物（阿德福韦酯、恩替卡韦、拉米夫定、替诺福韦酯、替比夫定）治疗1年时，接受替比夫定治疗的患者发生HBeAg血清学转换的可能性最大。

　　替比夫定仍属于低耐药基因屏障药物，耐药是长期用药的最大顾虑。2015版中国慢性乙型肝炎防治指南指出“对于已经开始服用拉米夫定或替比夫定的患者，如果治疗24周病毒定量>300拷贝/mL，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗”。关于探索替比夫定在中国人群中优化治疗疗效的EFFORT结果研究显示，根据24周应答情况调整治疗方案，优化组治疗2年耐药率仅为2.7%，治疗5年累积病毒学应答率可达90.9%，耐药率仅为3.3%。除此之外，想要最大程度地发挥替比夫定高HBeAg血清学转换的优势并降低耐药的风险，关键还在于在基线选择合适的患者。年轻、依从性好并且符合最佳治疗人群特征的患者更有可能会从替比夫定的治疗中获益。

　　干扰素经治患者

　　干扰素是慢性乙型肝炎患者的首选治疗方案之一。目前国内外权威指南均指出，接受IFN治疗的HBeAg阳性患者应根据早期应答情况调整治疗方案。在干扰素治疗12和/或24周时，应评估治疗疗效。此时，如果HBsAg滴度无明显下降且维持较高水平，可以考虑停用干扰素。如患者仍需抗病毒治疗，可考虑序贯核苷（酸）类似物治疗。

　　Zheng等对70例干扰素治疗未完全应答的慢性乙型肝炎患者给予序贯替比夫定治疗2~4年。结果证明，治疗4年时，96.29%的患者达到HBVDNA检测不到，累积51.8%的患者实现了HBeAg血清学转换。

　　Luo等的研究对比了干扰素治疗不佳的慢性乙型肝炎患者序贯替比夫定或恩替卡韦治疗104周的疗效。结果表明，恩替卡韦治疗患者的HBVDNA检测不到率为92.06%，替比夫定治疗组为87.1%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；替比夫定组的HBeAg血清学转换率达51.61%，恩替卡韦组为19.05%，两组间差异显著，P＜0.01。同时，多项研究证明，干扰素序贯替比夫定治疗的大部分患者耐受性良好，无严重不良事件的发生。

　　干扰素仍然是慢性乙型肝炎抗病毒治疗非常关键的药物，但一部分患者接受干扰素治疗后可能出现应答不佳的情况，目前关于应答不佳的患者何时停药已有一定的标准，但后续患者如何选择治疗药物，中国指南并未做出具体推荐意见。可以看到干扰素疗效欠佳的患者序贯替比夫定治疗仍可以帮助患者实现强病毒抑制和高HBeAg血清学转换，但应用过程中仍需要注意耐药的监测和管理。

　　替比夫定可安全用于妊娠期慢性乙型肝炎患者的治疗

　　目前我国上市的5种核苷（酸）类似物中，替比夫定和替诺福韦酯为妊娠B级药物，其他3种为C级药物。替比夫定2007年在中国上市，目前已在中国市场应用达10年，积累了较多治疗妊娠期慢性乙型肝炎患者的临床经验和研究数据。

　　替比夫定在妊娠期使用的安全性也已获得研究与临床实践证明。Brown等的一项荟萃分析纳入26项不同核苷（酸）类似物应用于妊娠期的临床研究，其中替比夫定相关研究9项。安全性亚组分析结果显示，与未用抗病毒药物的对照组比较，替比夫定治疗未增加妊娠母亲的肌酸激酶升高、产后出血和剖宫产率的发生风险。Piratvisuth等对18项前瞻性研究进行了汇总分析显示替比夫定治疗组的自然流产率及终止妊娠率并未超过总体人群中的发生情况。除了妊娠期用药对母亲的安全性之外，药物对于后代的安全性同样值得关注。

　　如何保证妊娠期慢性乙型肝炎患者平稳渡过妊娠期并且孕育一个健康的后代，是中国肝病及感染病学专家十分关注的问题。这个特殊时期的抗病毒治疗方案的选择不仅要关注药物的疗效，也要关注药物治疗的安全性。替比夫定是中国第一个上市的妊娠B级的乙型肝炎抗病毒治疗药物，在此类患者中有较多的治疗经验和数据，能够支持在此类患者中的应用。

　　肾功能受损慢性乙型肝炎患者预后差，替比夫定可提供安全用药

　　由于HBV感染和某些抗HBV药物对肾脏的双重损伤等原因，慢性乙型肝炎患者的肾损伤发生率高于非慢性乙型肝炎患者。Mindie等利用美国医保数据库中的真实患者数据分析证明，慢性乙型肝炎患者罹患慢性肾脏疾病比例显著高于非慢性乙型肝炎患者（P＜0.001）。慢性乙型肝炎患者中，慢性肾脏疾病的患病率和发病率均随时间推移而升高，2015年较2006年的患病率增加了近3倍（113/1000vs.44/1000，P＜0.001），发病率增加了56%（20/每1000人-年vs.13/每1000人-年，P=0.003）。Mindie等在慢性乙型肝炎患者亚组中进行分析进一步发现，合并有糖尿病和高血压的患者的慢性肾脏疾病患病率是非糖尿病和高血压患者的10倍，而年龄≥60岁的患者的慢性肾脏疾病患病率是年龄＜45岁患者的6倍。

　　为了探明基线肾功能异常与患者远期预后的关系，已有研究者进行了长期随访观察。Wen等在美国进行的一项多中心回顾性研究提示，在亚洲人群中，当基线肾小球滤过率（eGFR）＜83mL·min-1·1.73m-2时，患者远期发生终末期肾病的风险已明显增加；而eGFR＜75mL·min-1·1.73m-2时，患者远期发生心血管死亡事件的风险明显增加。Lim等在一项纳入837例终末期肝硬化患者的队列研究中，评估了患者基线GFR与其生存率的关系。结果证明，基线GFR水平越低，2年内生存率越低，基线GFR＜30mL·min-1·1.73m-2的患者2年内生存率仅为50%。

　　慢性乙型肝炎患者慢性肾脏疾病患病率高，而肾功能异常将会影响患者的远期预后。这类患者在选择抗病毒药物时，需考虑药物的肾脏安全性。APASL指南和中国指南推荐替比夫定和恩替卡韦作为伴肾脏损伤慢性乙型肝炎患者的治疗用药。

　　慢性乙型肝炎患者肾功能的保护是近几年的热门话题，从2015年各大指南的更新意见来看，强调基线的评估及治疗过程中的监测已成为共识。监测的指标也从过去的单纯监测肌酐，发展到更灵敏的指标（如肾小球滤过率）以及肾小管损害的相关指标。替比夫定良好的肾脏安全性得到临床医生的普遍认可，部分研究提示替比夫定治疗后患者的估算肾小球滤过率得到改善，但目前此作用机制仍不明确。

　　结语

　　替比夫定在治疗慢性乙型肝炎中具有三方面优势，即HBeAg血清学转换率高、妊娠期用药安全、肾脏安全性好。基于这些特点，替比夫定可以帮助适宜患者获得更多获益，例如更接近停药标准、安全完成生育及避免肾功能的进一步损害等。替比夫定上市10年间积累的大量临床使用经验和研究数据为它在中国慢性乙型肝炎患者中的应用提供了循证依据。

看本篇文章的人在健客购买了以下产品更多>

恩替卡韦分散片：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。虎驹乙肝胶囊：疏肝健脾、清热利湿、活血化淤。用于慢性乙型肝炎肝郁脾虚兼湿热淤滞证。症见：胁肋胀满疼痛，脘痞腹胀，胃纳不佳，四肢怠倦，小便色黄等。

健客价：￥930

替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。详见内包装说明书。

健客价：￥113

健客价：￥500

恩替卡韦分散片：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。扶正化瘀胶囊：活血祛瘀，益精养肝。用于乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。

健客价：￥520