治疗肝豆状核变性单用锌剂不如螯合剂

　　《胃肠病学》杂志[Gastroenterology2011，140（4）：1189]发表德国和奥地利学者一项联合研究，提示绝大多数肝豆状核变性（Wilson病）患者应用螯合剂或锌剂治疗均有效，但螯合剂在阻止肝功能恶化方面的疗效更佳。因此，识别出锌剂治疗无效、肝酶升高的患者，加用螯合剂治疗非常重要。

　　该回顾性研究纳入单用螯合剂、锌剂或二者联合等不同方案治疗的肝豆状核变性患者288例，中位随访时间17.1年。肝病治疗失败被定义为应用某方案治疗6个月以上，患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）等肝酶中有2种或以上升高超过正常值上限或基线值2倍，并且尿铜排泄增加。

　　结果显示，患者发病时的年龄中位数为17.5岁，分别有196例（68.1%）和99例（34.4%）发生了肝脏和神经精神症状，锌剂治疗比螯合剂治疗更常见肝病治疗失败（14/88例对4/313例，P<0.001），螯合剂治疗者不需要肝移植的精算生存率也优于锌剂治疗者（P<0.001），对锌剂治疗无反应的患者重新应用螯合剂治疗后，肝功能改善。

　　■同期述评

　　加拿大多伦多大学伊芙·罗伯茨（EveA.Roberts）该项大样本回顾性分析证实,锌剂治疗并不如通常想象的安全和有效，一些患者发生了肝病显著进展，而换用螯合剂治疗后，肝脏病情得以改善。虽然缺乏患者依从性的临床记录，但对锌剂治疗有反应和无反应的患者相比，血清及尿液的锌剂水平无差异，间接说明对锌剂治疗无反应不是依从性差造成的。早期治疗失败的一些患者可能为“锌剂无反应者”，而后期治疗失败的可能原因包括祛铜不足和锌毒性。关于长期的锌剂治疗能否减少肝内铜沉积尚存争议，并且，近年的细胞和体内研究表明，长期大量的锌剂治疗可能对肝脏和神经系统具有毒性作用（图）。

　　总之，虽然锌剂是治疗肝豆状核变性的常用药物，但其复杂性远远超出起初的想象，除了服药的依从性以外，一些患者可能对锌剂无反应，长期治疗后，如发现锌剂的疗效降低或肝脏毒性，则需要螯合剂治疗，迫切需要相关机制研究。另外，长期的锌剂治疗也可能通过影响血脂或削弱机体的免疫功能对肝外产生不利影响，因此，对应用锌剂治疗的肝豆状核变性患者，须持续监测肝脏及肝外情况。

　　锌摄取通路包括ZIP10、ZIP14都位于细胞膜，一旦进入肝细胞，锌（绿圆）和许多细胞内蛋白结合，在胞浆内极少存在“游离”锌。金属应答性转录因子-1（MTF-1，绿三角）对细胞内锌浓度敏感，具有调节功能，锌主要和金属硫蛋白（红棘星）结合，后者也可储藏铜（红圆）。锌通过转运蛋白家族ZnT排出肝细胞。当锌浓度升高时，可能发生线粒体损伤、氧化应激，对基因调控产生不利影响。

　　铜摄取通路是通过铜转运蛋白受体-1（CTR1），并结合铜伴侣蛋白ATOX1（淡蓝色的正方形）。当缺乏功能性参与铜转运的三磷酸腺苷酶（ATP7B）时，铜排泄通路功能失调，发生铜沉积。[图片引自Gastroenterology2011，140(4):1132]。