非酒精性脂肪肝治疗指南 非酒精性脂肪性肝病的饮食治疗热点

　　非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdiseases,NAFLD）是一种与遗传易感、热量过剩、肠道微生态失衡、胰岛素抵抗和氧化应激等因素密切相关的复杂疾病，疾病谱有单纯性脂肪肝（simplefattyliver,SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）及其相关的肝硬化和肝细胞癌[1]。

　　随着人们生活方式的改变以及肥胖和糖尿病全球化的流行，NAFLD患病率迅速增长。据估计，全球NAFLD患病率在25%左右，我国NAFLD患病率亦高达15%以上[2,3]。NAFLD正成为全球最重要的公共健康问题之一。

　　NAFLD作为代谢综合征的肝脏表现形式,与肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压病密切相关。NAFLD的治疗包括饮食、运动、药物以及减肥手术等综合措施，而控制饮食、增加运动和纠正不良的生活方式是NAFLD及其并存的心血管和代谢风险的一线治疗方法[4-7]。本文就近几年来有关NAFLD饮食治疗的热点作一介绍。

　　1低碳水化合物治疗NAFLD

　　碳水化合物一般分为简单碳水化合物和复合碳水化合物。简单碳水化合物多指单糖和双糖，如葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖和麦芽糖等，广泛存在于调味糖、水果及其他天然调味剂中，而复合碳水化合物则是多糖，常见于谷物、豆类和蔬菜中，可分为能被消化吸收的多糖（如淀粉或其降解产物糊精）、不能被消化吸收的膳食纤维（如纤维素、果胶等）。

　　过量碳水化合物的摄入与NAFLD的发生率相关，同时高摄入与高炎症状态及疾病进展相关，低碳水化合物摄入与体质量下降，肝内甘油三酯含量及肥胖相关的代谢指标参数改善相关。

　　在T2DM、血脂异常、代谢综合征等碳水化合物每日的推荐摄入量约为45%～60%每日热量消耗量。

　　1.1限制果糖的摄入果糖在NAFLD中的作用是近来研究的一大热点。果糖不受胰岛素调控，且不直接进行糖酵解，其磷酸化所需的果糖激酶不受三磷酸腺苷（ATP）调控，主要在肠道内通过葡萄糖转运蛋白-5（GLUT-5）吸收，产生3-磷酸葡萄糖进行糖酵解，产生乙酰辅酶A（CoA），最终参与脂质合成。Huang的研究结果显示高果糖会导致肝脏甘油三脂的积累增加（即肝的脂肪变）、葡萄糖以及酯类的代谢异常以及促炎因子的表达[8]。在肝细胞体外培养的实验中，果糖的摄入会改变肝细胞以及肝癌细胞葡萄糖刺激的乙酰CoA羧化酶、磷酸丝氨酸激素敏感脂肪酶、甘油三酯脂肪酶的表达。另一方面，果糖在果糖激酶的催化下消耗一分子三磷酸腺苷转化为1-磷酸果糖，大量的果糖摄人会因三磷酸腺苷的迅速消耗而给肝脏带来巨大的代谢压力。果糖通过直接及间接多种途径包括氧化应激、内质网应激等影响炎症介质的释放、肠道微生态的改变等，促进NAFLD的发生[9]。

　　研究结果显示，摄入果糖与肝脏纤维化进展程度相关[10]。也有荟萃分析显示，果糖摄入对肝脏的影响受到过多能量摄入的混杂因素影响[11,12]。新近分析271例青少年NAFLD患者，发现果糖摄入量是NASH的独立风险因素[13]。欧洲糖尿病协会等建议限制过多地摄入果糖[14,15]。

　　1.2特定的低碳水化合物治疗NAFLD阿特金斯饮食法（Atkinsdiet）是以每日摄入20g低碳水化合物开始，将之变成一种生活方式长期坚持。一般来说，每日碳水化合物摄入量为20～90g。一般饮食中的脂肪/（碳水化合物+蛋白质）约为0.3：1，而改良的阿特金斯饮食法则为1：1或2：1，更加强调入门阶段进食更少的碳水化合物，成人可从15g.d-1开始，1个月后逐渐增加至20～30g.d-1，同时减少脂肪的摄入。一项为期12个月的随机试验比较了4种减肥饮食（代表了各种碳水化合物摄入量）对311名绝经后肥胖妇女的减轻体质量效果，结果发现阿特金斯饮食法效果最好，代谢改善情况如高密度脂蛋白（HDL）、总胆固醇（TC）水平的降低也优于其他组[16]。阿特金斯饮食是一种有积极意义的膳食模式，有一定的治疗作用，但对于肾功能衰竭、孕妇和哺乳期妇女不宜实施。

　　生酮饮食是一种高脂、低碳水化合物、适量蛋白质的饮食疗法，其脂肪/（碳水化合物+蛋白质）为4：1，实现以脂肪取代葡萄糖供能。动物研究发现，与接受高脂、高简单碳水化合物饮食的小鼠相比，生酮饮食虽可使小鼠控制体质量、维持血糖水平，但也会加剧肝细胞内的脂质聚集，最终可进一步发展为糖耐量异常、胰岛素抵抗状态、肝内质网应激，进而加重肝脂肪变性[17]。

　　2地中海饮食

　　“地中海饮食”，就是指希腊、意大利、西班牙等地中海地区国家的传统饮食文化。特征是平衡摄入谷类、鱼贝类、蔬菜、水果，油脂摄入以橄榄油为主。2010年被收录为联合国教科文组织非物质文化遗产。

　　地中海饮食结构有三个显著特点：1、每天都吃谷类、豆类、蔬菜、水果及乳制品；2、每隔一天进食鸡肉、鱼贝类等优质蛋白质来源的食物；3、控制高脂肪肉类的摄人量。另一个值得提出的特征就是日常饮食中大量食用橄榄油。

　　地中海饮食主要含有来自橄榄油的单不饱和脂肪酸。有多项随机对照研究肯定了地中海饮食对预防心脑血管事件有益，但尚无肝脏相关临床结局的研究[18]。虽然短期内饮食能否长期延缓NAFLD疾病的进展尚不清楚，但一项为期6周的交叉研究结果显示，地中海饮食与等热量低脂高碳水化合物饮食相比，能有效减少肝脂肪变，增加胰岛素敏感性[19]。Omega-3脂肪酸是一类多不饱和脂肪酸，被认为能调控肝脏脂质代谢相关转录因子，能促进脂肪酸氧化以及降低炎症因子，降低转氨酶水平，也有相关研究提示能降低BMI[1]。研究表明Omega-3多不饱和脂肪酸能选择性地影响肝脏的氧化应激，肝脏纤维化的进展会导致细胞凋亡以及肝脏星状细胞的激活，以及减少细胞外基质蛋白的分泌，从而降低肝纤维化[20]。

　　3减重治疗

　　肥胖与NAFLD、糖尿病、冠心病等密切相关。全球男性肥胖患病率为28.8%，女性为38%。2013年青少年肥胖在发达国家和发展中国家分别为23%和13%[21]。减重是NAFLD治疗的基石。通过生活方式的改变带来的体质量的减轻可改善NASH患者肝组织学病变[22]。1年左右减重5％～10％的患者胰岛素抵抗和肝组织学改善程度与体质量减轻幅度成正比。当体质量减轻7％才可能有效逆转NASH。近年来的系统综述和Meta分析表明[23,24]，减重可改善胰岛素抵抗及其相关糖脂代谢紊乱，逆转肝脂肪变，并可能减轻肝脏炎症和损伤程度。

　　4肠道微生态制剂在饮食治疗中的作用

　　肠道菌群由约1×1014个细菌组成（重约1～2kg），包含2000多个种群，其全基因组是人基因组的150倍[25]。肠道菌群的构成可因宿主的年龄、性别、环境因素及抗生素的使用而不同，还与饮食结构密切相关。西方高脂饮食可以减少拟杆菌（如多形拟杆菌）的构成比例，增加厚壁菌（如乳酸杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌及柔嫩梭菌）的构成比例，而柔嫩梭菌可以导致炎症反应。肠道菌群的这种改变可以通过改变饮食而迅速逆转[26]。果糖的摄入使小鼠小肠细菌过度生长以及肠道内毒素易位进入门静脉，使Toll样受体-4（toll-likereceptor-4,TLR-4）信号通路活化，上调肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor,TNF-α）等促炎因子表达。用30％果糖喂养脂肪变性小鼠8周，用益生菌对抗可以减轻肝脂肪变性。此外，在动物及人体的研究显示饮食中胆碱缺乏会导致NASH，而肠道中变形菌和产芽胞菌数量大量增加，进一步干扰体内胆碱生物合成，降低胆碱的生物利用度，使生物体更倾向于发展为NASH。肠道菌群失调导致代谢产物的改变，与NAFLD发生具有一定的相关性。基于此，益生菌被认为能纠正菌群失调，从而能改善NAFLD病程。在一项研究中发现，20例肥胖的伴随ALT升高的儿童，予以乳杆菌治疗8周，服用乳杆菌的观察组血清ALT水平较对照组明显下降[1]。

　　植物纤维素是不被人体消化的糖类物质，其中可发酵的纤维素在小肠不被吸收，到达结肠被肠道微生物代谢产生短链脂肪酸（shortchainfattyacids,SCFA），SCFA包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。研究发现，丙酸盐可以增加瘦素表达，促进结肠的生长和分化，降低肠道的渗透性[27]。通过给NAFLD患者补充可溶性纤维素（10g.d-1）3个月，患者体质量降低，胰岛素敏感性增强，转氨酶水平降低。随机双盲对照研究表明，NAFLD患者服用益生菌或益生元，可降低患者血清ALT、AST、γ谷氨酰转肽酶、C-反应蛋白、TNF-α、、核转录因子-kB水平，经瞬时弹性成像检测的肝纤维化评分显著降低[28,29]。

　　5其他特殊饮食

　　美国《国家健康和营养调查》杂志通过问卷调查，以了解日常饮食行为对NAFLD患者的影响。结果表明，咖啡摄入能明显延缓NAFLD的进展[30]。意大利的一项研究表明，患者饮用咖啡能减轻脂肪肝的严重程度[31]。咖啡摄入与肝纤维化之间具有明显的负相关[32]。绿茶含有丰富的茶多酚，具有抗氧化、降血脂、产热及抗炎作用，故可能对NAFLD有防治作用。少到中等量饮酒可减轻NAFLD患者脂肪肝和肝纤维化程度，但如维生素E的治疗作用一样，仍需要更多的有力证据[33]。

　　饮食治疗是NAFLD综合防治的基石。一项最新的荟萃分析显示，所有的饮食治疗都能改善NAFLD患者的胰岛素抵抗[34]。个体化的饮食管理治疗是关键。纠正不良行为并节制饮食、减重和适量营养要素治疗始终是NAFLD及其并存的心血管和代谢风险的一线治疗方案[4,35]。