脂肪肝与动脉粥样硬化

　　随着生活饮食规律的改变，基于胰岛素抵抗的非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)患病率不断上升,但仅有不超过1%的NAFLD患者发生肝硬化，而发生心脑血管疾病的风险远远高于肝硬化。在经肝活检病理学检查证实为NAFLD患者中,仅有10%发生终末期肝病，发生心脑血管疾病的比例高达29%。近年来，多项研究证实动脉粥样硬化性心血管疾病是NAFLD患者最重要的转归。

　　动脉粥样硬化是动脉硬化类相关慢性疾病谱的核心环节。动脉粥样硬化从发生发展到转归是由体内众多炎性细胞及炎性介质参与其中的慢性炎症过程，这一观点被普遍认可。主要累及体循环系统的弹力型动脉，包括主动脉及其一级分支、冠状动脉、脑动脉、肾动脉等。

　　因此，内皮功能障碍是发生动脉粥样硬化的始动环节。内皮功能障碍在患者向动脉粥样硬化进展过程中的作用已引起广泛的关注。因此，探讨NAFLD患者血管内皮功能的改变，有利于我们对NAFLD与动脉粥样硬化发生之间相关性的研究。

　　有学者甚至提出动脉粥样硬化在儿童时期启动，在成人时期进展形成损害引起脏器功能不全、出现有症状的动脉粥样硬化性心血管疾病的观点。

　　脂肪肝儿童发生动脉粥样硬化比率远高于无脂肪肝的儿童。因此，有研究者提出，脂肪肝可能不只是动脉粥样硬化的一个标志性产物，而可能是动脉粥样硬化早期发病的危险因素。

　　1.游离脂肪酸(Freefattyacids,FFA)为NAFLD患者发生内皮功能障碍的危险因素

　　FFA升高与NAFLD患者发生内皮功能障碍相关。循环FFA主要指长链脂肪酸（≥16个碳），包括饱和和不饱和脂肪酸。当循环FFA水平增高时，肝细胞将摄取这些脂肪酸。肝细胞主要表达脂肪酸转运蛋白（FATP5），可以辅助肝细胞摄取长链FFA。肝脏脂肪酸结合蛋白主要表达于肝脏细胞胞浆中，在饱和脂肪诱导的甘油三脂沉积症中，如果肝细胞缺乏该蛋白的表达，可以保护肝脏使其不发生脂肪变性。

　　因此，肝脏甘油三脂主要来源于循环中FFA，而FFA主要是由脂肪细胞脂解产生。NAFLD的一个典型特征是IR导致血清FFA含量异常增高。循环中的FFA为肝脏合成甘油三酯提供底物，同时可能具有直接的细胞毒性。与其他靶器官相比，在肥胖、IR时脂肪组织发生脂肪细胞凋亡，导致脂解增强，释放FFA增多，分泌脂肪细胞因子和炎症细胞因子。这些异常伴随着肝细胞IR，促进肝细胞脂肪变的发生。部分NAFLD患者发生NASH并可进展为肝纤维化或肝硬化。

　　2.NAFLD相关炎症与患者动脉粥样硬化相关

　　对NAFLD患者血清ALT水平与动脉粥样硬化之间的关系进行系统研究提示，与ALT正常者比较，ALT增高的NAFLD患者颈动脉粥样硬化的风险增加（P＜0.05）。因此，认为血清ALT水平与颈动脉粥样硬化的风险增加呈正相关，可运用于心脑血管疾病风险预测。

　　在非酒精性脂肪性肝病患者,ALT每升高10IU/L，其动脉粥样硬化发生风险也增高。

　　NAFLD患者脂肪变的肝细胞不可避免的伴有线粒体功能障碍、免疫状态改变，发生肝细胞变性、坏死，进而诱导肝细胞合成C-反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、IL-12、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1等炎性化学因子，导致肝脏炎症反应，进而出现全身系统性低度炎症反应。NAFLD患者肝组织TNF-αmRNA明显高于正常人。在动脉粥样硬化进展过程中动脉内膜下出现的斑块不仅仅只是因为脂质的慢性沉积，而是一种慢性的炎症反应的产物。NAFLD患者高ALT水平反应了肝脏高炎症状态，与内皮功能障碍密切相关。

　　3.动脉粥样硬化的检测指标

　　临床常用的检测动脉硬化的指标包括颈动脉内膜斑块和内膜厚度，但在研究中采用的指标包括侵入性和非侵入性两类：

　　3.1侵入性血管内皮功能检测方法：通过向冠状动脉内输注内皮依赖性的刺激物质如硝酸甘油、乙酰胆碱，测定冠状动脉内径和血流量的前后变化。目前这类方法已经很少采用。

　　3.2非侵入性血管内皮功能检测方法：包括弹性功能检测如脉搏波传导速度、脉搏波形分析、反射波增强百分比（AI）等。以上无创检测技术经济方便，但缺点是对早期病变检测灵敏度较低。

　　3.3生物标志物的定量分析：生物学指标对评估内皮功能障碍具有明显的优势，此法是测定血管内皮功能的较直接的方法。利用内皮功能障碍发生进展过程中的炎性因子、活性分子及其代谢产物来评价内皮细胞的功能，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等、TNF-α、黏附分子、血管内皮细胞生长因子、亚硝酸盐、白细胞分化抗原14、硝酸盐、C反应蛋白等。

　　3.4Endo-PAT无创检测血管内皮功能：内皮依赖性血管舒张功能是目前评估内皮功能的最有效的指标。

　　综上所述，虽然非酒精性脂肪性肝病在肝纤维化、肝硬化、肝癌领域，越来越成为消化、肝病界医师的挑战，然而从全因死亡的角度而言，NAFLD患者动脉粥样硬化进展更应该成为我国脂肪肝专业领域医师的关注重点。在NAFLD患者群中早期筛查和阻断动脉粥样硬化，无疑对促进国民健康、延长健康生存，将是一种积极而且节约医疗资源的举措。