丙肝困局-游走于“情”与“法”边缘的DAA(丙肝直接抗病毒药物)

　　面对那些对干扰素不耐受、使用干扰素联合利巴韦林治疗无应答或初治后复发的患者，在目前国内的状况下，我们临床医生如何进行丙肝的治疗呢？

　　众所周知，当前乙肝仍无法彻底治愈，与乙肝不同的是，丙肝是可以被治愈的。尤其在全口服直接抗丙肝病毒药物（DAA）出现后，丙肝治愈率更有了显著的提高。但是目前在中国，没有任何一种DAA药物获批，这也导致了国内出现一些奇特的现象，海外购药游、海外代购等等。

　　按照我国《药品管理法》规定，“未经批准生产、进口，或者必须检验而未检验即销售的药物，按假药论处”。刑法修正案第八条则规定，“只要有主观故意生产，销售假药的行为，即构成犯罪，不管是否牟利，是否发生实际人身伤害”。

　　也就是说，不管是以何种形式获取的DAA药物，在国内都是不被认可的。在面对那些急切的想获取DAA药物或者已经获取DAA药物的患者，我们临床医生应该给他们怎样的建议与意见？

　　在8月19~20日，由复旦大学附属上海市公共卫生临床中心主办的“第六届长江三角洲肝衰竭临床救治协作网论坛暨第九期危重肝病诊断救治新进展学习班”上，第二军医大学附属长征医院张瑞琪教授以及上海交通大学附属瑞金医院史冬梅教授为我们分享了他们在面对这样的情况时的经验。

　　目前丙肝应该怎么治？

　　去年，我国发布了2015版《丙型肝炎防治指南》，指南中明确指出，“PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者”。（注：PR即PEGIFN“聚乙二醇干扰素”联合利巴韦林）

　　在2014年WHO丙肝诊疗指南推荐方案中，也极力推荐那些中、低发展水平国家使用PR方案治疗丙型肝炎。

　　2015欧洲肝病学会（EASL）丙肝指南中也认为，在指南推荐的DAA尚未上市的地区，PEG-IFN/RBV二联方案仍可继续用于治疗有应答可能的患者，直至新的DAA上市且患者可负担为止。

　　在一项中国迄今最大规模的HCV和人类基因多态性流行病学调查中，对大陆28家医院997例HCV感染者中进行的HCV基因型研究结果显示，我国丙型肝炎患者以基因1型为主，占58.2%，其次分别为基因2型、3型、6型，未发现基因4型和5型。同时，与干扰素高应答相关的IL-28B优势基因型CC亚型的比例高，占84.1%，部分人群中甚至超过90%。因此，现阶段，大多数中国丙型肝炎患者可以通过PEG-IFNα联合RBV治疗获得很好疗效，从而实现丙型肝炎治愈。

　　同时，有研究显示东亚地区慢性丙肝患者使用PR方案治疗的SVR（持续病毒学应答）率远高于欧美人种。

　　（图片来自张瑞琪教授PPT，点击查看大图）

　　DAA药物确实非常的出色，但是在目前国内未上市，何时上市还未知的情况下，我们临床医生应该给于患者正确的指导意见，PR方案在适当的条件下是可以满足丙肝患者临床治愈需求的。

　　（图片来自张瑞琪教授PPT，点击查看大图）

　　当然，我国指南中也指出，既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，例如没有以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等，可以选择等待获得可及适合的药物再治疗。（A2）

　　既往规范治疗无应答患者，可等待获得可及适合的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。（A2）

　　正视DAA药物的局限性和风险

　　1.药物价格昂贵

　　下表为各国使用DAA药物需要的费用：

　　2.DAA药物治疗方案受临床条件限制

　　比如，DAA药物治疗的方案依赖于复杂的检测评估，基因亚型评估，肝纤维化水平的评估，而这些在中国大部分地区都尚未开展。如果不根据检测结果确定治疗方案和疗程，可能会导致应答不佳、耐药和严重的不良反应。

　　3.中国/欧美患者DAA耐药基因多态性差异显著

　　有研究显示，欧美丙肝患者DAA耐药突变体较少见,DAA敏感性可能优于中国。

　　4.DAA药物的安全性

　　2015年3月24日，FDA警告：胺碘酮与丙肝抗病毒药物合用增加心动过缓风险；2015年10月22日，FDA警告：ViekiraPak与Technivie可能会增加严重肝损伤的风险。

　　5.DAA的两面性：药物相互作用与副作用

　　（图片来源于张瑞琪教授PPT，点击查看大图）

　　在“情”与“法”之间，医生应如何抉择？

　　前面也说到，由于国内DAA尚未上市，导致了一些慢性丙肝患者通过各种地下渠道获取DAA药物，尤其是贫困国家的仿制药。药物的来源良莠不齐，同时由于药品的来源地医疗水平低，无法给予合理规范的用药指导就出现了非常多的问题。

　　对于患者，用药缺乏临床医师长期、规范的指导：

　　1.DAA随意乱用：单药、与RBV二联治疗基因1型慢性丙肝；

　　2.治疗中无耐药检测、无不良反应监测；

　　3.药物由灰色途径获得，来源不稳定，不同厂牌仿制药混用，可导致疗效波动。

　　对于医师，处于两难境地：

　　1.患者通过灰色途径获得DAA，希望得到治疗知道与用药咨询；

　　2.参与DAA临床治疗可能陷于非法使用假药的法律风险中；

　　3.若治疗过程中发生不良反应，还可能导致医患纠纷。

　　对此，张瑞琪教授认为，出于“情”，我可以去帮助患者进行用药指导，但一定要说清利弊；出于“法”，我不会参与任何药物购买和销售的环节，这是原则！也同时警告大家，通过非法途径获取和使用DAA药物，后果很严重！