【综述】药物对脂联素作用的研究进展

　　近年陆续发现具有不同功能的脂肪细胞因子，如脂联素具有改善胰岛素抵抗、糖尿病、冠心病和肥胖等代谢疾病的功能，因此通过药物调节脂联素水平可能成为治疗代谢疾病的新方法，各种能够调节脂联素水平并改善代谢疾病的化学合成药、激素、单味中药及其有效成分和中药复方已被不断发现和研究。

　　脂联素(adiponectin，APN)是由脂肪细胞分泌的一种30kDa的蛋白质，是减轻胰岛素抵抗(IR)、对抗炎症和改善肥胖等病理过程的关键调节因子[1,2,3,4]，通过与脂联素受体结合并激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)、过氧化物酶增殖体激活受体α(PPAR-α)和过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPAR-γ)等信号转导通路发挥胰岛素增敏作用[5]。动物实验证明，血清脂联素水平与糖尿病大鼠的空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数呈负相关[6,7]。也有临床研究表明，患有肥胖、糖尿病、高血压和冠状动脉疾病的个体，血清脂联素水平显著减少[8]。因此，通过外源性补充脂联素或者药物上调体内血浆脂联素均可以起到改善糖尿病、冠心病和肥胖等代谢疾病的作用[9]。但是由于脂联素主要成分是多聚体结构的蛋白质和其高循环水平，故外源性脂联素的直接利用，无论是口服还是注射都存在困难。因此，最好的选择是通过使用药物增加内源性脂联素含量和活性[5]。本文整理了近年来通过调节脂联素水平改善代谢疾病的药物并综述如下。

　　一、化学合成药

　　罗格列酮是噻唑烷二酮类药物，是一种高选择性的PPAR-γ的激动剂。研究表明罗格列酮能增加2型糖尿病患者脂联素水平，改善脂肪组织胰岛素敏感性[10]。罗格列酮也能够增加IR大鼠心肌脂联素及脂联素受体R1的表达，产生心肌保护作用[11]。吡格列酮也属噻唑烷二酮类，在临床上广泛应用，早在2006年李春霖等[12]用高脂诱导Wistar大鼠建立胰岛素抵抗模型发现，吡格列酮通过上调脂联素及脂联素受体R2的表达改善高脂诱导的胰岛素抵抗。闫冬雪等[13]的临床研究也发现，2型糖尿病患者经吡格列酮治疗12周后，血糖降低，胰岛素抵抗状态改善，并且血清脂联素水平显著增高。

　　替米沙坦是选择性血管紧张素Ⅱ1型受体阻断剂，是PPAR-γ的部分激动剂，临床研究表明能升高2型糖尿病合并高血压患者的血清脂联素浓度，并改善胰岛素抵抗[14]；也有研究表明替米沙坦通过上调内脏脂肪的脂联素表达，以提高OLETF大鼠(肥胖胰岛素抵抗自发2型糖尿病的遗传型动物模型)与人前脂肪细胞胰岛素敏感性，缓解大鼠的内脏性肥胖和改善大鼠糖脂代谢功能紊乱[15]。Lee等[16]发现同为血管紧张素受体拮抗剂的缬沙坦也能提高外周血中的脂联素水平，但是对2型糖尿病伴轻度到中度高血压患者的胰岛素敏感性没有改变。

　　Saad等[17]通过高脂饮食合并链脲佐菌素造成糖尿病大鼠模型，研究3种抗糖尿病药物：格列美脲(磺脲类药物)、二甲双胍(双胍类药物)和西格列汀(DDP-4抑制剂)的作用机制，结果表明二甲双胍和西格列汀能提高脂联素水平，并降低瘦素水平，这可能是二甲双胍和西格列汀能治疗胰岛素抵抗和心血管疾病的作用机制。

　　二、激素

　　胰升糖素样肽1(glucagon-likepeptide，GLP-1)受体激动剂目前在降糖治疗方面应用广泛，其提高脂联素水平的作用强于格列美脲[18]。

　　胰岛素作为血糖控制的最有力武器，其对脂联素的作用存在争议，但更多的学者倾向于认为胰岛素能改善脂联素水平[18]。

　　三、单味中药及其有效成分

　　最初有临床研究表明，黄芪水煎剂可升高糖尿病患者血清脂联素水平，改善胰岛素抵抗[19]。接着有研究者用黄芪多糖对3T3-L1细胞株进行离体实验研究，结果表明，黄芪多糖可促进3T3-LI脂肪细胞脂联素分泌及其mRNA表达，活化PPAR-γmRNA的表达，并推测这可能是体内黄芪多糖改善胰岛素抵抗的途径之一[20]。同时也有在体实验研究表明，黄芪多糖可以升高胰岛素抵抗大鼠的血浆脂联素水平，改善胰岛素抵抗[21]。

　　人参(PanaxGinseng)是一味传统的中药，已经有4000多年的运用历史。有报道称其主要成分人参皂苷Re有抗糖尿病的作用。通过体外实验对其机制进行研究发现，人参皂苷Re通过直接增加PPAR-γ及其应答基因脂联素的表达，并抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生和促进葡萄糖转运体4(GLUT4)对葡萄糖的摄取，实现减轻胰岛素抵抗的作用[22]。

　　龙牙草(AgrimoniapilosaLedeb)的传统应用包括收敛止血、消炎、止痢、解毒、杀虫、益气强心，现代研究已经证明龙牙草可以治疗2型糖尿病。Guo等[23,24]从中提取了一种三萜类化合物(TC)，并发现该化合物可以通过活化PPAR-γ促进小鼠3T3-L1前脂肪细胞的分化，同时TC还显著上调脂联素的mRNA表达。TC与传统噻唑烷二酮类相比不良反应较小，其并不增加脂蛋白脂酶(LPL)与脂肪酸结合蛋白(AP2)的基因表达，因而不会促进脂肪的生成。龙牙草也因此成为了一种很有前景的治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的天然药物来源。

　　小檗碱是从黄连、黄柏和白毛茛等药用植物中提取的一种异喹啉生物碱，具有降血糖、抗炎、抗肿瘤等作用[25]。体外研究发现，小檗碱能显著提高胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞中脂联素的转录和表达水平[26,27]。临床研究和体内研究也证实，小檗碱升高了2型糖尿病患者和胰岛素抵抗大鼠的脂联素水平[28]。

　　姜黄素是传统中药姜黄的主要成分，能够抑制炎症因子表达，诱导PPAR-γ基因表达，激活抗氧化系统，因此能够改善糖脂代谢紊乱。在糖尿病前期患者中用姜黄素和安慰剂进行临床对照研究，发现姜黄素提高了患者的脂联素水平，改善了胰岛素抵抗指数，延缓了患者的病情发展[29]。在胰岛素抵抗小鼠中也发现姜黄素通过升高血清脂联素水平和上调脂肪组织中脂联素的转录，改善胰岛素抵抗[30]。

　　四、中药复方

　　丹蛭降糖胶囊是参照中医文献和中药药理的部分最新研究成果，选择具有"益气、养阴、活血"功效的中药组方，筛选出太子参、丹皮、生地黄、泽泻、菟丝子、水蛭组成的复方制剂，能提高胰岛素抵抗大鼠的血清脂联素水平和胰岛素敏感指数[31]。后又有研究证明，丹蛭降糖胶囊也能上调肥胖大鼠骨骼肌组织中的脂联素，改善其骨骼肌胰岛素抵抗[32]。

　　也有研究者按清肝泻心、滋阴润燥法为依据组成中药清肝泻心汤，全方以栀子、黄连为君药，用柴胡、黄芩共为臣药，生地黄、百合、知母、天花粉共为佐使。现代药理研究表明：栀子、黄芩、生地黄、柴胡有降胆固醇、三酰甘油的作用；柴胡能降血糖；而从黄连中提炼出来的黄连素则能改善高脂饮食大鼠的胰岛素抵抗；知母能促进脂肪组织对葡萄糖的摄取；生地黄降血糖作用显著而持久。研究结果表明，清肝泻心汤能升高脂联素水平，改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗[33]。

　　由丹参、三七和冰片组成的复方丹参滴丸也能上调胰岛素抵抗大鼠血清脂联素，改善胰岛素抵抗[34]。

　　还有研究通过观察比较黄连、生地及其配伍含药血清对胰岛素抵抗的3T3-L1脂肪细胞脂联素分泌的影响，结果表明，黄连、生地及其配伍能够提高IR脂肪细胞葡萄糖消耗能力，且配伍具有协同作用，治疗效果更好，能促进IR脂肪细胞脂联素的分泌，并认为这可能是上述药物改善IR的作用机制之一[35]。

　　疏肝化浊降糖方的组成有：柴胡、人参、茯苓、白术、泽泻、虎杖、川芎、地黄、玄参、银杏叶、山楂、菊花、肉桂，研究表明疏肝化浊降糖方水煎剂能升高患者血清脂联素水平，降低IL-6水平，提高机体胰岛素敏感性，其作用机制可能与其减轻炎症有关[36]。

　　此外，由西洋参、薏苡仁、泽泻等为主组成的花旗泽仁；由黄连、大黄、姜黄、僵蚕、蝉蜕、枳实、清半夏、柴胡、白芍、黄芩、干姜、佩兰组成的化浊解毒方；由白术、茯苓、桂枝、党参、法半夏、生山楂、稀莶草、红花、川芎、甘草、制何首乌煎煮制成的加味苓桂术甘汤均能提高2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠的脂联素浓度，改善胰岛素抵抗状态[37,38,39]。