总是饿？怪激素喽

　　正餐之后，再面对香浓诱人、入口绵软的蛋糕甜食，你能够坚定不移的拒绝吗？如果你无视肥胖的肚子开始“缴枪弃械”般大块朵颐，也许不仅仅是缺乏意志力那么简单。最新研究发现，大脑存在关键机制，调控饥饿相关激素的分泌，打开我们不能停止吃的欲望。

　　在具体阐述这一关键“开关”之前，先来普及下两个在调节食欲、体重平衡中起着重要作用的激素——胃促生长素（ghrelin）和瘦素（leptin）。

　　越胖，瘦素越多！瘦素抵抗：加剧对美食的渴望

　　胃促生长素由胃内分泌细胞分泌进入血液循环，具有增强食欲、减少脂肪利用、增加体重的作用。而瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，能够作用于下丘脑的代谢调节中枢，与瘦素受体结合进行信号转导，实现抑制食欲、加速能力消耗、抑制脂肪合成的功能。

　　所以，一直以来，科学家们认为肥胖可能是由于缺乏足够的瘦素。当瘦素达不到标准水平，肥胖的人无法获得抑制食欲的信号，从而导致了恶性循环。但是现在，越来越多的研究表明，肥胖的人体内也会分泌瘦素。事实上，越胖，瘦素越多。

　　那么，为什么还会出现肥胖呢？这是因为高水平的瘦素会反过来负调控，导致瘦素抵抗（leptin-resistant）出现，即身体对瘦素不再敏感。

　　什么是瘦素抵抗呢？正常情况下，当人体补充足够的食物后，脂肪含量的增加会促进瘦素分泌、浓度上升。

　　瘦素作用于下丘脑，与受体结合，产生吃饱的信号，从而降低食欲，减少能量摄取，促进能量消耗。

　　而肥胖的人体内瘦素水平不低，反而高于正常水平，造成负调控，导致瘦素受体水平下调或者受体后信号通路受阻，从而使得饱食的信号无法传递。最终使得大脑认定身体仍然处于饥饿状态。这种饥饿信号会让大脑传递摄取能力的需求，煽动更多对高脂肪、高糖类食物的渴望。

　　通常，瘦素会通过降低大脑多巴胺的释放，抑制食物带来的愉悦和满足，从而降低食欲。但是，如果出现瘦素抵抗，食物永远不会失去美妙的滋味。所以，肥胖的人并不是那么容易就能够合理控制饮食的。

　　分子开关：调控瘦素信号传递

　　目前，JAK-STAT途径被认为是介导瘦素信号传递的主要途径。瘦素本身不具备酪氨酸激酶活性，但可通过偶联和激活JAK激酶转录因子STAT3而实现信号转导。

　　来自于德国环境健康研究中心、慕尼黑工业大学、德国糖尿病研究中心的研究团队近期发表了最新突破，解析了调控瘦素抵抗机制的又一关键分子“开关”。

　　他们证实，组蛋白脱乙酰酶（HDAC5）影响激素的分泌。瘦素抵抗会导致这一关键酶表达量下调。值得注意的是，激活激素能逆转这一影响，从而达到减肥的效果。相关研究成果发表于Nature子刊《NatureCommunications》。

　　瘦素抵抗问题的解决是恢复正常体重、降低与肥胖相关疾病风险的关键。而HDAC5是联络大脑脂肪组织和饥饿中心的关键酶。

　　最新研究证实，HDAC5酶会促使转录因子STAT3脱去乙酰基，进一步磷酸化激活，从而转移至细胞核，启动下游信号传递、抑制食欲。反过来，如果HDAC5被抑制，STAT3以乙酰化模式累积，导致瘦素信号通路从而被关闭，最终抑制饱的感觉。该研究首次描述了两个分子的直接互作。

　　研究人员表示，这一研究有利于解释肥胖的分子机理，并有望为减肥药物的研发提供新的靶点。