【学术前沿】精神分裂症背后的微观理论

　　22q11.2染色体缺失综合征（以下简称22q11.2DS）是一种拷贝数变异综合征（CNVs），起因是由22号染色体长臂的一段1.5-3Mb碱基序列的缺失所致。在新生儿中的发生率为1/4000，使得这种疾病成为最常见的遗传缺失综合征之一。这种身体表型是高度多变的，涉及到多器官系统。常见的临床表现包括：先天性心脏畸形、腭裂、肾功能异常、免疫功能障碍、认知功能损害等。

　　90年代，患有22q11.2DS的成年人得精神分裂症的比例较高。最新的调查显示精分的终身患病率在患有22q11.2DS的患者中占25%，而在正常人中只占1%。此外，许多研究也已经报道，在精分患者中22q11.2DS的患病率为正常人群中10-20倍，因此22q11.2DS是已知的精分的最强大的风险因素之一。有争论称，患有22q11.2DS的人群IQ较低，所以智力残缺也成了精分的风险因素。精神病在患有碱基缺失的人群中看上去是智商低的表现，这与在碱基未缺失的人群中患有的精分的疾病分类是不同的。然而，22q11.2DS只增加精分IQ方面的风险，其他临床特征在碱基缺失人群与正常人群中相比没有区别。

　　因为在儿童中也会发现有2q11.2缺失的携带者，所以22q11.2DS作为一种精分临床、认知及神经生物学方面的高风险因素也值得深入研究。有趣的是，最近研究显示，22号染色体的相互复制与精分低风险相关。进一步研究指出了基因位点的重要性，这能更好发现致病风险以便确定潜在的新治疗靶点。最新的基因组学技术已经能够通过基因组检测变异拷贝数，研究发现，22q11.2是一系列与增加精分风险相关的CNVs中的一种，除此之外还有一系列的特定位点与精神疾病的风险相关。

　　22q11.2缺失增加精神和其他精神病学障碍的机制至今仍尚未弄清。在特定区域内有很多的候选基因，包括：PRODH、COMT、DGCR8、RTN4R和TBX1，作为单因素基因，这些基因都没有与增加精分或者其他精神病学障碍的风险相关。因此，增加精分风险可能是由单个或者更多的基因缺失所致。

　　另外一个可能是，一系列功能相关基因（有时候也被称为通路）也被22q11.2DS和其他具有致病性的CNVs影响。一项通过分析不同的CNVs通路得出的最新研究，指出了突触基因的地位，因为突触基因在精神风险中能够影响皮质兴奋和抑制的平衡。这是一个有吸引力的模型，因为兴奋抑制平衡中的改变在精神分裂症、ADHD（注意力缺陷多动障碍）和ASD（自闭症谱系障碍）也有报道，因此可能有助于解释患有22q11.2DS的患者中出现的疾病重叠症状，尽管在这些通路中22q11.2中到底是一个基因还是多个基因受影响仍然不清楚。

　　第二个相关的问题是，在22q11.2DS中到底是什么因素或者哪些因素，导致了这些非常不同的精神和认知结果。绝大多数（90%）患有22q11.2DS的病人存在3Mb的碱基缺失，大约包含60个基因，然而只有约10%的患者存在的1.5Mb的碱基缺失，大约含30个基因。或许真的是缺失部位的大小影响了结果，这看起来有点不可思议。

　　还有的可能是，完整染色体的等位基因导致了这样多效的结果。如果是这种情况，那高患病率就很好理解了，另外一个更大的可能性是，二打拷贝数变异或者点突变促成了这种风险，但是同样的也能够很好解释这些增加的风险了。

　　还有很多近期的调查研究旨在确定，在22q11.2DS人群中是什么因素最有可能导致精神疾病的发生。已经发现其他的精神障碍，尤其是焦虑障碍在患有22q11.2DS人群中发现与精分发展相关，尽管认知损害不能直接将22q11.2DS和精神病理学联系起来，但认知功能的降低仍可能与精神病的发病相关，这些增加风险或者前驱症状的独立特征并不明显，更多的纵向数据能够预知精神方面相关的疾病，包括临床症状和中间表型，例如神经影像异常。

　　对比CNVs风险相关的数据，将会成为研究的重要领域，并且可能有助于确定精神病或相关疾病的最终通路，不仅是在CNVs如何增加风险方面还是在CNVs如22q11.2如何起保护作用方面，都能够促进我们对其进行深入了解，这将会为开发新的治疗方法提供明确的依据。

　　结论：22q11.2DS和其他的致病性的CNVs为研究精神分裂症风险、神经发育疾病之间的关系提供了新的途径。高风险人群的纵向研究也将会至关重要，这些研究将会促进我们对动物或者细胞的CNVs进一步研究，同样的从动物或者细胞的CNVs研究中我们也会得到想要的研究结果。

　　参考文献

　　MJOwen，JLDoherty.Whatcanwelearnfromthehighratesofschizophreniainpeoplewith22q11.2deletionsyndrome?WorldPsychiatry,2016,15(1):23

　　转载自大话精神