中枢神经系统真菌感染

　　近来，硬膜外注射醋酸甲泼尼龙导致嘴突脐孢种真菌（Exserohilumrostratum）脑膜炎爆发的事件，重新燃起了人们对中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）真菌感染的关注。尽管罕见，但这种感染难以治疗。

　　共同特征

　　真菌存在于泥土、水和腐败的植物中，有隔膜、角状的分枝状菌丝；但毛霉目的菌丝呈带状分枝、无隔膜或少隔膜（图1）。真菌通常经呼吸道进入人体内，后经血源播散至CNS。但免疫功能正常的人也可因手术、创伤、静脉吸毒或污染的医疗用品等原因，真菌（包括皮炎外瓶霉（Exophialadermatitidis）和嘴突凸脐蠕孢（E.rostratum））可以直接感染CNS或脊髓组织。

　　真菌也可从邻近组织（窦状结构、乳突或眼眶）播散至CNS。筛窦的感染可经导静脉引起海绵窦血栓形成；筛窦的菌丝可经筛骨纸板进入眶周，威胁眼球、眼外肌和眼后结构（包括视神经）。

　　来自肺部的真菌通过血源性播散引起神经功能障碍，常见于免疫功能低下的患者（图2）。受感染脑组织的组织病理学检查显示，大小血管内的血栓、出血性梗死、凝固性坏死、血管炎、肉芽肿处均可见菌丝。血源性播散的真菌也易于引起感染性动脉瘤（mycoticaneurysm）。如果缺乏有效的管理，CNS真菌感染的预后很差；免疫功能低下的患者尤其如此，此类患者可能表现出孤立的脑脓肿，类似CNS的肿瘤。

　　CNS真菌感染的管理有四个要素：早期诊断、抗菌化疗、神经外科评价和干预、以及对免疫损害的管理。早期诊断可保证治疗及时，预防神经系统后遗症。CT和MRI对于发现感染和监控治疗过程相当重要。对于肺或窦状结构真菌感染有风险或已感染的患者来说，一旦出现任何神经系统体征或症状，均应进行神经影像学评估。患者颅内病灶如提示为真菌性脓肿或肉芽肿，则应进行立体定位活检。

　　CNS真菌感染有两个不同的表现形式。如病菌来自鼻旁窦、眼或中耳，则会引起单个或多个脓肿，病灶常出现在额叶或颞叶。如病菌来自血源性播散，则会导致大脑灰质和白质交界处、壳核-纹状体动脉分布区的单个或多个小脓肿。可能有感染性动脉瘤的形成和破裂，这是引起出血性脑卒中、蛛网膜下出血和积脓的危险因素。

　　早期诊断

　　检测脑脊液中半乳甘露聚糖抗原和1,3--β--d-葡聚糖有助于诊断CNS的曲霉菌和珠镰孢菌感染。然而，半乳甘露聚糖抗原和1,3--β--d-葡聚糖也存在于镰刀菌中，因此脑脊液中如半乳甘露聚糖抗原和1,3--β--d-葡聚糖，并不能确诊为曲霉菌感染。此外，1,3--β--d-葡聚糖亦可存在于赛多孢菌属和嘴突脐孢种真菌中。多聚酶链反应（PCR）可特异性检测曲霉菌，但尚无相关标准。

　　抗菌治疗

　　主要的抗真菌药物有三类：多烯类（二性霉素B制剂），三唑类（伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）。伏立康唑是治疗CNS曲霉菌的主要药物；二性霉素B及其脂质体是治疗毛霉菌的一线药物。其它三唑类和棘白菌素类药物对于CNS真菌感染的治疗作用尚未完全阐明。

　　抗菌药在脑脊液中的分布完全不同。伏立康唑的分子量相对较小（349道尔顿），中度亲脂性，在人和动物脑脊液中的浓度约为血浆浓度的50%。其它三唑类，如泊沙康唑（708道尔顿）和伊曲康唑（705道尔顿），高度亲脂性，在脑脊液中的浓度可忽略。

　　两性霉素B（923道尔顿）及其脂质体在脑脊液中的含量较少，但仍可测及。棘白菌素类是大分子量的环六胜肽（1140~1292道尔顿），在脑脊液中不可测及。

　　由于局部毒作用和缺乏有效性的证据，因此不推荐通过脑室造口术或鞘内给药的方式应用抗真菌药物。

　　神经外科评价和干预

　　根据CNS真菌感染的临床特征，应进行活检和神经外科评价（表2）。诊断的金标准是活检，可以通过湿法制备CalcofluorWhite染色、培养和组织学分析（可用Gomori六胺银染色和PAS糖原染色）改善对标本的检测。如果标本的真菌检测为阴性，可用原位杂交和免疫组织化学进一步分析。

　　由于脑组织活检为有创性操作，可能会引起神经功能缺损，不做为常规手段。因此，根据对病菌源自肺或窦状结构、患者出现脑损害症状、符合真菌感染影像学表现进行推断，从而诊断CNS真菌感染则更为常见。

　　如患者有一侧缺血性脑卒中，考虑为真菌感染所致；同时患者的临床状况，如凝血时间和全身状况允许早期行选择性骨瓣减压和硬脑膜切开术，则可预防继发脑疝；当需要保留重要脑功能区时，对水肿的颅内病灶进行选择性立体定位减压，也可预防脑疝。应避免切除颅内脓肿或肉芽肿，尤其是重要脑功能区更应避免。

　　当硬膜下、硬膜外或脊髓真菌感染引起压迫性延髓和脊髓症状时，则必须进行神经外科手术减压、引流和切除。根据病灶位置和大小，行手术引流和切除，是延髓内脓肿或肉芽肿的一线治疗。相反，局灶性的脑膜炎、蛛网膜炎、神经根病变、神经根脊髓病变和脊髓前动脉梗塞则须保守治疗。

　　对免疫损害的管理

　　由于固有免疫防御对保护和清除CNS的真菌感染至关重要，因此纠正免疫抑制的状态可以带来更好的临床结局。脑的固有免疫反应包括小胶质细胞和补体系统，但不足以应对曲霉菌的入侵。对于移植手术后的患者，纠正其免疫抑制的状态不太可行，但免疫抑制治疗应最小化。

　　增强固有免疫反应抵抗CNS真菌感染的治疗策略包括：使用生长因子提高中性粒细胞个增加肉芽肿的血供，停用或减少糖皮质激素。纠正代谢性酸中毒和高血糖症是治疗CNS毛霉菌感染的关键。

　　特异性病原

　　CNS真菌感染的管理应根据免疫反应、涉及的神经解剖部位和特异性的病原体，而进行个体化的治疗。

　　曲霉菌

　　CNS曲霉菌感染的风险因子包括：中性粒细胞减少症、全身性糖皮质激素治疗、乳突切除术、脊椎麻醉、脊周糖皮质激素注射。2012年爆发真菌性脑膜炎的患者，体内可分离出曲霉菌。

　　由脑卒中或占位效应引起的局灶性神经功能缺损和癫痫，是CNS曲霉菌感染常见的临床表现；但少见脑膜刺激症状（提示蛛网膜下腔出血）。CNS曲霉菌感染是免疫抑制和局灶性脑损害患者鉴别诊断的首要考虑，尤其是对出现局灶性神经缺损或局灶性癫痫且有肺浸润的患者而言。

　　必要时应进行支气管肺泡灌洗或细针抽吸；也可行酶联免疫实验检测血清或支气管肺泡灌洗中的半乳甘露聚糖。如前所述，CNS曲霉菌感染的患者可在其血清或脑脊液中检测到半乳甘露聚糖和1,3-β-d-葡聚糖。

　　伏立康唑是CNS曲霉菌感染的一线治疗。尽管尚无CNS曲霉菌的治疗的官方指南，但我们推荐伏立康唑的波谷血清浓度维持在2~5μg/ml。如有药物相关的副作用，则须减少剂量。由于伏立康唑约有50%可以渗透血脑屏障，因此不必测量脑脊液中的浓度。若患者不能耐受伏立康唑的副作用，则换用两性霉素B脂质体。

　　对CNS曲霉菌及其它真菌感染的监测包括床边评估和CT/MRI系列扫描。根据感染的严重程度调整影像学检查的频率，但最少应在1~2周一次，直到患者病情稳定。