抗生素相关性脑病——谵妄的重要病因

　　谵妄是住院患者治疗期间常见且重要的并发症，而抗生素相关性脑病（AAE）是住院患者精神状态改变的一种未获充分认识的原因。本文将对AAE的临床、影像及电生理特点等进行全面综述。

　　概述

　　谵妄在住院患者和重症监护患者中的发生率分别高达50%和80%。有研究表明，谵妄的发生，不仅与患者的住院天数增加和院内并发症增多相关，还会增加患者转诊至长期护理机构的比例、再住院率、后续的认知功能障碍和生活依赖率、住院风险及其一年后的死亡率等。因此，人们一直在为谵妄的识别和防治而努力，期望能改善患者的预后并降低其医疗费用。

　　虽然药物常被看作是谵妄的一种可逆性原因，但抗生素在其发病方面的作用还没有得到充分的认识。据报告，抗生素导致严重中枢神经系统（CNS）不良反应的几率一般少于1%，且谵妄只占其中很小的比例。但最近一项针对100例危重患者所进行的回顾性研究显示，与第四代头孢菌素类药物头孢吡肟相关的脑病发生率高达15%，这提示AAE可能被低估。

　　由于接受抗生素治疗的患者往往有多种潜在原因可影响其认知功能，再加上描述AAE临床特点及危险因素的数据仅限于病例报告和小型研究，所以认定谵妄的原因存在很大的挑战。为了明确与特定抗生素类别和某种抗生素相关性脑病的具体临床特点、脑电图改变、及影像学结果，本文全面复习了有关的AAE病例报告。

　　基线特征和危险因素

　　基线肾功能不全多见，头孢菌素类药物相关性脑病尤为常见；基线肝功能障碍和精神异常史较少见。

　　AAE的临床表现特点

　　精神错乱

　　精神错乱被定义为存在妄想或幻觉，在所有患者中的出现率为47%，并且在磺胺类（68%）、喹诺酮类（67%）、大环内酯类（63%）、和普鲁卡因青霉素（68%）等药物相关性脑病中最为常见。但精神错乱在头孢菌素类（13%）和甲硝唑（24%）相关性脑病患者中较少见。

　　痫性发作

　　所有患者中的出现率为14%，并以青霉素（作为一种单独的抗生素，38%）和头孢菌素类（35%）药物相关性脑病最常见。对于抗分枝杆菌类、喹诺酮类、大环内酯类药物和甲硝唑相关的AAE，报告伴有痫性发作者≤10%。54%的头孢菌素类相关性脑病的痫性发作为非痉挛性的，而报告的其他痫性发作，在临床上几乎都很明显（仅有2例喹诺酮类药物相关性脑病为非痉挛性痫性发作）。

　　肌阵挛

　　所有患者中的出现率为15%，且在青霉素（71%）和头孢菌素类（41%）药物相关性脑病中最常见；但在其他类别抗生素相关性脑病中较罕见（≤10%）。小脑症状（被定义为存在共济失调或辨距障碍）见于约5%的患者，且以甲硝唑相关性脑病最常见（48%），而在其他类别抗生素相关性脑病中的报告率＜6%。

　　语言障碍

　　在所有患者中的出现率为3%，且在头孢吡肟相关性脑病中最常见（其中27%的AAE伴有失语）。

　　小脑综合征

　　应该指出的是，鉴于甲硝唑神经毒性所致的小脑综合征已有很好的描述，本文没有纳入那些不伴有脑病的甲硝唑相关小脑毒性表现的患者

　　AAE的发生和消失时间

　　各种AAE明显出现的中位数时间是在用药5天之后，但异烟肼和甲硝唑属于例外，其从开始用药到出现脑病的平均时间约为3周。

　　AAE的发病时间具有很大差异，其既可以为首剂效应，也可能在开始治疗后数月才出现。在停用药物后，大多数类别抗生素相关性谵妄的中位数消失时间为5天以内，但甲硝唑的这一时间则为13天。

　　AAE的辅助检查

　　影像学检查

　　所有甲硝唑相关性脑病患者的脑部MRI均存在异常，但除1例获得性肉碱缺乏症患者的头孢妥仑酯毒性外，其它脑部患者的该项检查均为正常。甲硝唑相关神经毒性的典型MRI改变是小脑齿状核部位出现T2高信号，并伴有不同程度的脑干、胼胝体或其他部位受累（图1）。一例孤立的头孢托仑酯毒性报告显示，患者的双侧额叶皮质存在T2高信号。

　　（A）液体衰减反转恢复序列显示双侧小脑深部核团的特征性高信号。

　　（B）扩散加权成像显示甲硝唑毒性患者的胼胝体压部存在扩散受限。

　　（C）表观扩散系数序列。

　　在脑CT检查方面，除了1例甲硝唑毒性患者存在小脑低密度改变、1例伴有全身性痫性发作且脑电图（EEG）存在痫样放电的亚胺培南毒性患者，存在左侧丘脑低密度改变之外，其它患者的该项检查均未见异常。

　　脑电图

　　在进行了脑电图（EEG）检查的AEE患者中，有70%的EEG显示为异常。但做过该项检查的头孢菌素类药物相关性脑病患者的EEG，几乎都有异常（95%）。EEG异常在青霉素（83%）、环丙沙星（83%）、异烟肼（69%）相关性脑病中也较常见，但由于AEE患者进行EEG检查者很少，所以限制了其结果的解释。

　　患者最常见的EEG异常是非特性的脑病征象，如缓慢的广泛性周期性放电并伴有三相波。在进行过EEG检查的脑病患者中，有28%的EEG显示有痫样放电或痫性发作，其中包括55%的头孢菌素类、44%的喹诺酮类和40%的青霉素相关性脑病，但没有1例为大环内酯类抗生素、甲硝唑、或磺胺类药物相关性脑病。

　　头孢吡肟的毒性

　　头孢吡肟是唯一一种具有10例以上毒性发作期间血药浓度和详细临床表现报告的抗生素。来自制造商报告的药代动力学数据和美国食品和药品管理局的资料都显示，依据剂量不同，头孢吡肟在健康个体血清中的谷浓度水平一般是在0.2~1.1mg/L之间。但其在毒性发作期间的中位数血清浓度为38mg/L（13例报告患者的浓度范围为15-284mg/L）。2例患者还进行了毒性发作期间的CSF内头孢吡肟水平检测，其结果分别为2.4mg/L（对应的血清浓度为81mg/L）和18mg/L（对应的血清浓度为284mg/L）。一项评估头孢吡肟谷水平与其神经毒性关系的研究显示，当谷浓度水平为22mg/L时，患者出现神经系统毒性的概率为50%。

　　抗生素和AAE的关联强度

　　所有类别抗生素类的中位数Naranjo量表评分为4，提示所描述的相关性在大多数患者中都是可能的。患者的中位数Naranjo量表评分较低，是因为根据定义，所有纳入分析的报告病例都有一种不能完全排除为脑病潜在原因的活动性感染。假如将这种严格的评分规则放松为非CNS感染，则其中位数得分将是5，提示其存在很可能的关联。

　　AAE的临床表型

　　基于以上的数据，AAE在临床症状、时间演化和实验室异常方面有3种不同的临床表型。本文将其归类为1型、2型和3型AAE。这些临床表型不仅有利于改善特定抗生素相关性AAE的诊断与识别，还能为理解不同抗生素所致脑病的潜在病理生理机制，提供临床依据。

　　1型：在抗生素开始应用数日内发病，常伴有肌阵挛或痫性发作，EEG异常，MRI正常，并可在停药数日内缓解。其是青霉素（作为一个单独的抗生素）和头孢菌素类药物相关性脑病较常见的临床类型；也是肾功能不全背景下，报告最多的头孢菌素类药物相关性脑病的临床表型。

　　2型：在抗生素开始应用数日内发病，常伴有精神错乱，痫性发作和EEG异常（通常为非特异性改变，而不是痫性改变）均罕见，MRI正常，并可在停药数日内缓解。其是普鲁卡因青霉素、磺胺类、喹诺酮类和大环内酯类药物相关性脑病的常见临床表型。

　　3型：仅见于甲硝唑相关性脑病，其特点是在开始用药数周后发病，常有小脑功能障碍，痫性发作和EEG异常均罕见，且后者多无特异性，此外，还有广泛性脑部MRI异常。

　　异烟肼相关脑病：异烟肼相关性脑病不能明确适合上述任何一种类型，其发病时间与甲硝唑类似，可为用药后数周或数月，精神错乱常见，而痫性发作罕见；EEG异常多见，但同样缺乏特异性。本文没有将异烟肼过量所致的毒性反应纳入分析，而其过量所致的脑病，一般发病很快且常有痫性发作。

　　药代动力学和患者特异性因素

　　患者的特征，如年龄、肾功能衰竭、预先存在的脑部疾病（如帕金森病、卒中或头部外伤）也可增加一些抗生素（而不是所有抗生素）相关性神经毒性的发生风险。

　　肾功能不全可以增加抗生素神经毒性的机制，不仅与血清中抗生素浓度的增加有关，也与其所致的蛋白尿导致患者血清蛋白水平降低和抗生素生物利用度增加有关。肾功能不全患者因蛋白尿所致的血清蛋白水平下降，还能降低蛋白质的糖基化和氨甲酰化，进而改变血脑屏障的完整性，并增加抗生素在CNS中的浓度。肾功能不全患者使用的铁、钙和铝补充剂，还可以增加某些抗生素（如喹诺酮类药物）的胃肠道吸收。

　　小结

　　AAE是住院患者精神状态改变的一种未获充分认识的原因。应用抗生素后出现谵妄的所有患者均应考虑AAE的可能。虽然AAE的临床表现多种多样，但基本可分为与特定抗生素和独特神经毒性病理生理机制相关的3种主要临床综合征。

　　随着对于AAE认识的增加，将有助于早期停用致病药物，减少患者处于谵妄状态的时间，进而改善患者的预后。