放射性碘在甲状腺癌中是否被过度应用?

近日，美国学者ParkK等人于JClinEndocrinolMetab杂志上发表论文《加利福尼亚州对低复发风险的甲状腺癌使用放射性碘治疗的比例下降》（JClinEndocrinolMetab.2018Mar1;103(3):1095-1101.doi:10.1210/jc.2017-02269）。

研究者们回顾性地对美国加州癌症登记系统中1992—2015年间纳入的分化型甲状腺癌（DTC）数据进行了分析，探讨这期间放射性碘（RAI）应用的比例变化趋势。

他们的结果显示：46906例全切/近全切术后的DTC患者（平均年龄48.2&plusmn;15.5岁）中，25474例（54%）被给予RAI治疗。伴有区域性/远处转移的患者中使用RAI的比例稳定于68%左右。对于腺内型DTC（无甲状腺腺外侵袭、淋巴结转移或远处转移）而言，使用RAI的比例由1999年的55%降至2015年的30%：明显的下降出现在<1cm的DTC（39%降至11%）和1cm～2cm的DTC（62%降至34%）中；2cm～4cm的DTC中使用率也有下降（67%降至49%）；而>4cm的DTC中RAI使用率保持稳定（59%）；年龄>65岁、肿瘤<1cm，以及在学术性医疗机构就诊的患者，被给予RAI治疗的比例相对较低。

最后，研究者得出结论：自2009年美国甲状腺协会（ATA）指南不推荐对低复发风险的DTC进行RAI治疗后，2cm～4cm的腺内型DTC接受RAI治疗的情况明显减少，但仍有许多这样的患者在接受不必要的RAI治疗。

这项研究意在探讨与指南推荐相比，现时的临床实践中是否存在对低危DTC患者过度应用RAI的问题。然而，该研究忽略了一点，即在判断2cm～4cm的腺内型DTC是否属于低复发风险以及RAI清甲是否属于非必要治疗手段时，除肿瘤大小之外，还有很多其他因素要仔细考虑。

针对此，最新出版的JClinEndocrinolMetab上，刊登了中国医科大学附属第一医院内分泌科的关海霞教授和美国MedStarWashingtonHospitalCenter的DiWuM.D.共同撰写的文章（JClinEndocrinolMetab.2018Mar13.doi:10.1210/jc.2018-00333），表述了对此研究内容和结论的不同意见：

首先，Park等在研究中确定「低复发风险」腺内型DTC的依据，是「同时考虑原发灶最大直径和确诊时的分期两个因素」。但是，并非所有原发灶最大直径在2cm～4cm的T2N0M0期肿瘤都一定是低危DTC。2009年ATA指南已经指出，判定是否低复发风险时，还要考虑手术时肿瘤切除是否彻底、有无侵袭性相对较高的组织学特征（如：高细胞、柱状、岛状、实状），以及是否有淋巴管、血管浸润等。非乳头状DTC（如滤泡状甲状腺癌和Hurthle细胞癌）伴有多处血管浸润时，复发风险属于高危。因此，本研究中部分所谓的「低危」2cm～4cm腺内型DTC患者，可能是复发风险中危甚至高危的患者。

第二，2009版ATA对DTC术后RAI清甲的推荐，是建立在同时考虑复发风险分层、肿瘤大小和是否外侵等的基础上的。该指南并没有反对对2cm～4cm的T2N0M0期肿瘤做RAI清甲，而是建议对这样的患者结合其他因素（病理特征、年龄等）选择性地进行RAI治疗。如果2cm～4cm的DTC虽然没有转移和腺外侵袭，但有其他前面谈到的风险特征（如切缘阳性、高风险病理亚型、伴有淋巴血管侵袭等），那么根据2009版ATA指南的推荐32b，进行RAI仍是合理的。如果缺乏详细的组织病理学信息，则需要根据综合的临床信息决策是否进行RAI清甲。

基于上述两点，Park等人的这项回顾性研究，在未充分考虑其他病理、年龄和临床特征等各种因素的情况下，就做出2009版ATA指南推出后，「许多2cm～4cmDTC患者仍在接受不必要的RAI治疗」这样的推断并不妥当。这可能引发医患对RAI治疗的误解和抵触。

此外，我们还应该注意到，在2015年更新版ATA指南中，对于是否应该对2cm～4cm局限性DTC进行RAI清甲治疗，比2009版提出了更多的考虑因素，比如BRAF突变和TERT突变。在这一版指南的复发风险分层中，原发灶>1cm的BRAFV600E突变型DTC，即便是腺内型、没有其他病理高危特征，也属于中危风险度。

根据近几年发表的多中心研究报道：2cm~4cm的腺内型DTC中，携带BRAFV600E突变者的复发风险（16.5%，13/79）比无突变者（3.6%，5/139）显著升高；同一肿瘤同时存在BRAF及TERT突变时，肿瘤复发和死亡的风险高于单个突变或者野生型肿瘤；再者，携带BRAFV600E突变的DTC患者，年龄和肿瘤的复发率、死亡率呈现显著的线性相关，意味着年龄越大，BRAFV600E突变型2cm~4cm的腺内型DTC复发风险越高。

综上，对DTC患者进行恰如其分的术后管理是现阶段多学科共同追求的目标。但在得出某个治疗策略是否是过度应用的结论时，应当提供全面的分析作为证据，否则可能引向治疗不足的误区。以本文话题为例，判定2cm～4cm的腺内型DTC肿瘤是否需要接受RAI治疗，要考虑的远不止肿瘤大小和TNM分期。我们要及时更新认识，充分了解导致DTC复发及死亡风险增高的相关因素。在对DTC患者进行术后初始风险分层时，要尽可能的准确，同时注重在随访过程中观察患者对治疗的反应（即动态风险评估）。术后初始风险分层为中高危、随访中风险动态增高的腺内型2cm～4cmDTC患者，仍应纳入RAI治疗的考虑对象。