甲状腺微小乳头状癌的积极监测：我们该何去何从？

近年来，美国国立癌症研究所SEER数据库显示：甲状腺癌的患病率显著增加，其中以甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的增长为主且速度最快，但其死亡率并无明显增加。2014年世界卫生组织公布的全球癌症报告指出，甲状腺癌新发病例中>50%为PTMC，使得PTMC在国内外许多临床中心占据甲状腺癌治疗的重要权重。对于应采取积极治疗的PTMC患者，手术切除是首选的治疗方式。但是对于腺内型PTMC（尤其直径≤5mm）是否可以采用积极监测的方式，目前争论较多。

「积极监测」的定义在PTMC中的发展

积极监测（activesurveillance,简称AS）：即密切观察患者病情但不给予任何治疗的策略，除非检查结果表明患者病情正在恶化。积极监测一方面可以避免发生手术并发症的风险，另一方面对于延迟手术也有帮助。目前主要用于前列腺癌、尿道癌和眶内黑色素瘤等肿瘤的治疗过程中。

1993年，日本KumaHospital的宫内昭教授等注意到部分PTMC的临床惰性，首先提出用积极监测策略替代立即手术。2003年，他们发表了国际上第1篇PTMC患者积极监测结果的论文，文中报道：在平均(46.5±21.5)个月的随访期内，>70%的患者病灶未增长(≥2mm)，10.2%病灶增大至1cm以上，1.2%出现双侧淋巴结转移。这项研究提供了低危PTMC的自然病程特点，即它们较少进展为临床显性疾病；尽管术后病理提示较高比例的PTMC为多病灶或伴淋巴结转移(pN1)，但积极监测对于未表现出临床进展的低危PTMC而言，仍是不影响预后的合理选择。

随后，更多经验总结发现，<40岁患者在积极监测期间肿瘤增大的风险较高，但等待到出现肿瘤临床进展时再行手术治疗也为时不晚；>60岁的老年低危PTMC患者是最佳的随访观察对象。

2010年日本另一项研究表明，排除有症状PTMC（触诊阳性、有明确淋巴结转移或远处转移）后采用积极监测，患者很少出现肿瘤进展。

美国甲状腺协会（ATA）2015年指南建议对于风险非常低的肿瘤，如PTMC，在没有侵袭、转移、细胞学或分子生物学上侵袭性疾病的证据时，采取积极监测的方式以替代手术。

ATA定义极低危分化型甲状腺癌（DTC）为：

1.PTMC，≤1cm或≤1.5cm

2.无临床证据表明存在

①局部或远处转移；

②局部浸润；

③高危细胞学结果（高细胞型，柱状细胞型和靴钉亚型）。

对于PTMC，术前的肿瘤复发危险度分级主要基于超声影像学检查：

1.单发或多发肿瘤；

2.超声影像学特征有：边界清、≥2mm正常组织隔离、无甲状腺外侵犯、体积稳定、cN0和cM0。

积极监测期间

以发现肿瘤进展为手术依据

宫内昭教授制定的肿瘤进展标准为：

1.最大直径增加≥3mm；

2.直径大于1cm（或≥1.2cm）；

3.出现新颈部淋巴结侵犯。

手术主要选择患侧甲状腺腺叶切除联合同侧中央区淋巴结清扫，或甲状腺全切术联合颈侧区淋巴结清扫。

研究表明，积极监测5-10年期间约5%-10%的患者出现肿瘤进展，需转为手术治疗，且年轻患者发生肿瘤进展更频繁。因此，低危老年PTMC患者更适合选择积极监测。

是否采用积极监测，

取决于PTMC的生物学特征

一项纳入8,808例大样本的临床研究表明，PTMC进展主要发生于高危PTMC。绝大多数PTMC为低危，延迟手术并未显著影响患者的预后因素，手术范围（全切和腺叶切除组）与生存率无统计学差异，使用放射性碘清甲治疗对PTMC无复发生存率无显著影响。

此外，研究还表明患者年龄轻（<50岁）、男性、位于腺叶上级、位于包膜下及微小钙化与颈侧淋巴结转移有关。而年轻和男性则是临床N0PTMC患者发生颈部中央区淋巴结大范围转移的预后因子。随访中，患者年龄与PTMC进展显著相关，40岁以下风险最高。

从PTMC术后的相关发现，可以得出以下结论：

1.PTMC极少发生远处转移，部分患者可能死于此类疾病，但无一出现于低危PTMC；

2.对于大多数PTMC患者，延迟手术是安全的；

3.对于大多数PTMC患者，仅需行单侧腺叶切除+合理中央区淋巴结清扫；

4.术后放射性碘清甲治疗未能使患者受益；

5.术后甲状腺素抑制治疗并无帮助；

6.年轻和男性是大范围淋巴结转移的预测因子，此类患者可能不是积极监测的合适人选。

此外，日本早期的研究主要采用肿瘤直径增加大于3mm作为肿瘤进展标志，而最新韩国和美国的研究都表明肿瘤体积增加（>50%）优于直径增加。进一步对年龄进行分析，亦发现肿瘤体积增加更多见于年轻患者。

在此基础上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter，简称MSK或MSKCC）为PTMC是否适合积极监控制定了风险分层方法，如下：

PTMC敢不敢积极监测？先解决8个问题

目前，PTMC是否采用积极监测策略，仍然有一些问题尚未解决：

1.结节大小对穿刺的限制；

2.随访患者的最佳策略，选超声还是CT；

3.微小癌转移的临床意义；

4.成本-效益问题；

5.医疗法律问题；

6.伦理问题；

7.对原发病灶酒精/射频消融疗法的选择；

8.预测肿瘤进展的生物标志物尚不满意

小结

1.PTMC生物学特征表明，大多数PTMC为低危患者，适用于积极监测，主要采用超声监控肿瘤是否进展；

2.结合患者年龄和超声特征有助于预测肿瘤早期进展，进而开展手术干预等疗法；

3.预测PTMC进展的生物标志物亟待开发。