抗甲状腺药物致畸，妊娠期甲亢该何去何从？

韩国学者在AnnInternMed发表研究称，患有Graves病的女性在妊娠头三个月服用抗甲状腺药物甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶显著增加新生儿先天畸形风险。又一次引起人们对妊娠期甲亢治疗的关注。

1、妊娠期甲亢，目前有哪些治疗手段？

妊娠期甲亢的原因是多种多样的，最常见的还是Graves病，占85%以上。妊娠期甲亢的诊断标准是：孕早期血清TSH<0.1mIU/L，则提示甲亢的可能，应当进一步测定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。这期间是禁用131I等核素显像检查。

妊娠期Graves病治疗有其必要性，虽然这是一个显而易见的问题。病人因担心药物对胎儿产生影响而不愿意接受治疗的情况。妊娠期甲状腺功能状态和妊娠结局直接相关，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多种危害：流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长受限、死产、甲状腺危象、充血性心衰等。

甲亢一般是三大治疗方法：药物、手术、131I。在甲亢治疗上无论病人是孕妇或是儿童，医生对治疗方法的选择上有一定难度，而妊娠期甲亢治疗方法的选择则相对简单，131I治疗是绝对禁忌，手术治疗是作为次要的选择，原则上妊娠期间不采取手术法治疗甲亢，若特别的情况如病人对药物不耐受或其他严重问题时必须快速解决甲亢问题时才采取手术治疗，首选是药物治疗。药物治疗同样需要选择，甲亢的药物常用为甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，以及锂剂等其他类药物。

2、甲亢药物致畸厉害到什么程度？

韩研究人员分析了近30万例成功分娩妊娠女性，有12891例（0.45%）在妊娠头三个月内服用过抗甲状腺药物。

数据显示，妊娠头三个月服用抗甲状腺药物的女性分娩出的新生儿中，有937例（7.27%）患先天性畸形，而没有服用抗甲状腺药物的女性分娩出的新生儿中，有170716例（5.94%）先天性畸形。

进一步分析，总体上讲，妊娠头三个月服用抗甲状腺药物使新生儿先天性畸形分析增加24%。服用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶分别使新生儿畸形相对风险增加31%和6%。先天性畸形发生率的绝对风险分析显示，与未服用抗甲状腺药物相比，服用丙硫氧嘧啶，则每1000例活产儿中有8.81例会出现先天性畸形，服用甲巯咪唑，则每1000例活产儿中有17.05例会出现先天性畸形，服用两种药物甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶时，每1000例活产儿中有16.53例会出现先天性畸形。

3、抗甲状腺药物会造成什么畸形？

我们知道早孕期暴露于抗甲状腺药物出生缺陷发生率增高，但是，不同的甲状腺药物分别导致哪种畸形？

根据大型研究显示，PTU暴露的儿童缺陷主要是面部和颈部畸形。MMI暴露的儿童缺陷常见鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐疝、脐肠系膜管异常和发育不全等。浙江大学医学院附属妇产科医院汪凤梅曾报道，母亲孕早期MMI向PTU转换的儿童缺陷发生率10.1%，主要与泌尿系统畸形相关。未暴露儿童缺陷发生率5.7%。致畸的高风险阶段在妊娠6~10周。哺乳期妇女服用中等剂量的PTU(<300mg/d)或MMI(20~30mg/d)都是安全的。

4、关于妊娠期甲亢治疗的几点建议

综合抗甲状腺药物致畸性和不良反应，对于妊娠期甲亢的治疗，有如下方案：

①对于怀孕之前的甲亢患者，为避免抗甲状腺药物的不良影响，建议怀孕前进行碘治疗或外科治疗，碘治疗后至少避孕半年；

②对于坚持选择药物治疗的患者，在备孕阶段改为PTU，如治疗时间较久，超过6~12个月，近期甲状腺功能稳定，经内分泌科医师评估后，发现怀孕后，立即报告内分泌科医师，在前3个月尽可能停止服药，密切观察，3个月之后转为MMI治疗；

③服用MMI期间怀孕，早期发现(孕5周前)，经内分泌科医师评估后如不能停止服药，可考虑转为PTU治疗，晚期发现，鉴于转换治疗受益的不确定性，不建议再转换为PTU。

根据上面的内容，尤其是第3条，我多解释一下，妊娠1-3个月首选丙硫氧嘧啶（PTU），4-10个月首选甲巯咪唑（MMI）。MMI的致畸作用已明确，但是有的研究报道PTU可以致急性重型肝炎，而这两者中，在妊娠期发现患有甲亢，药物是否换用，是根据发现的时间。如果是在孕5周前，服用甲巯咪唑期间怀孕的患者要立即换用丙硫氧嘧啶，但是，如果是在孕晚期，就不建议换用PTU。

此外，上述建议中涉及到以下2个具体的临床问题，在这里先表达一下我的观点，欢迎各位一起来探讨！

（1）甲亢轻微（或维持期）可以停药，是否有具体临床可操作的尺度或者指标？

常规的TT3、TT4、FT3、FT4、TSH等对于正常人的甲亢判定很难适合妊娠时期女性的甲亢判定，因为正常妊娠时各种激素都在不断变化。比如影响母体甲状腺分泌有多个因素，在孕期第一阶段（1-19周），TGB的增高使T3、T4升高，达到非妊娠时期的1.5倍；在10-12周，hCG达到一定的浓度，hCG是TSH的弱激动剂，导致游离T3、T4的增高。T3、T4的增高，会抑制TSH。

TSH的正常值范围是0.3-5.0mIU/L，正常值受到饮食、环境、生理条件的影响，低碘饮食、寒冷刺激、新生儿、年老、以及妊娠时TSH值均较正常值高。而妊娠期甲亢可以借鉴亚临床甲亢，在TSH轻微抑制时，TSH0.5-5.0mIU/L，其他数值稍高，不用治疗；在TSH轻度抑制时，0.1-0.5mIU/L考虑治疗；在TSH抑制时，小于0.1mIU/L，一定要治疗。

到目前为止，有关妊娠甲亢每一项检查标准数值是多少，还没有统一的标准指南。

（2）甲亢需要控制到什么水平，停药后能不反复？

有关妊娠甲亢，在怀孕前，如果有甲亢，不建议怀孕，接受碘治疗或外科治疗半年后再怀孕；妊娠期甲亢，其各种指标在其基础值的1.5倍内，就可以接受。

硫脲类药物，PTU、MMI作用需要一段时间，硫脲类药物一般是6-8周后起效，治疗的周期一般是12-18个月。所以，当妊娠检查出甲亢时的用药，也是在2个多月起效，还不如等到妊娠3个月后用药。度过了前三个月，可以说畸形的概率很小了。