细针穿刺活检及洗脱液检测在甲状腺癌颈淋巴结清扫决策中的应用研究

　　论著|细针穿刺活检及洗脱液检测在甲状腺癌颈淋巴结清扫决策中的应用研究

　　探讨超声引导下细针穿刺活检及洗脱液检测技术在甲状腺癌颈淋巴结清扫中的应用价值。方法回顾性分析吉林大学中日联谊医院甲状腺外科2013年1月至2017年5月初次手术的甲状腺乳头状癌病人资料，统计在术前行颈部淋巴结超声引导下细针穿刺细胞学（FNAC）检查及洗脱液甲状腺球蛋白（FNA-Tg）检测的病例，将该检测结果与术前超声诊断、术后石蜡病理学检查结果进行对比研究，并就该组病人的一些卫生经济学指标进行分析。

　　结果

　　入组病人9923例，其中经超声引导下联合FNAC和FNA-Tg检查（FNAC-Tg）评估2609例，经评估后行颈侧区淋巴结清扫术（侧清）254例，术后均行石蜡病理学检查。对于颈侧区淋巴结的诊断，超声和FNAC-Tg的诊断敏感度、特异度、准确率分别为67.57%vs.97.30%、71.01%vs.82.61%和68.38%vs.93.81%。穿刺病人无颈部血肿、术后感染及无针道转移发生。2013—2017年各年度手术病人平均住院日分别为7.9、7.3、7.0、6.5、6.3d；侧清病人占同期比例分别为52.6%、34.2%、30.8%、14.7%、12.4%；侧清标本中淋巴结转移发生率分别为35.8%、67.1%、60.4%、78.0%、80.1%。

　　结论

　　FNAC-Tg诊断甲状腺癌颈侧区淋巴结转移准确率高，可为侧清策略的制定提供有力的循证医学依据，有利于减少预防性侧清，节省医疗资源。

　　甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其颈淋巴结转移有发生早、早期诊断难但预后相对较好等特点。对于分化型甲状腺癌颈淋巴结清扫策略已有共识：

　　cN1病人须行颈淋巴结清扫术；

　　不主张行预防性颈侧区淋巴结清扫术（以下简称侧清）［1-4］。

　　因此，提高术前淋巴结转移的诊断是关键所在。新近研究发现细针穿刺细胞学（FNAC）联合细针穿刺洗脱液测量甲状腺球蛋白（FNA-Tg）即FNAC-Tg可提高颈部淋巴结转移的诊断敏感度和准确率［1，5］，但在实践中如何具体应用该技术指导精准的侧清手术，相关研究较少。吉林大学中日联谊医院自2010年开展该项技术，且2013年起术中行FNAC-Tg检查并将其纳入甲状腺癌个体化侧清策略之中。

　　本文回顾性分析2013年1月至2017年5月在首次甲状腺乳头状癌手术中行FNAC-Tg检查2609例病人资料，并对其效能、意义进行评价。报告如下。

　　资料与方法

　　1.1一般资料

　　共9923例病人，其中男性1984例，女性7939例，年龄14～76岁。均为甲状腺乳头状癌初治病人。

　　1.2入组病人侧清评估流程

　　病人均在术前有明确手术适应证，通过查体或颈部超声、CT检查颈部淋巴结情况，评估是否行侧清。手术方式决策按图1流程。

　　1.3FNAC-Tg操作过程

　　术前病人签署知情同意书，行超声评估淋巴结，并在体表标记可疑淋巴结。取2mL静脉血测血清甲状腺球蛋白（serumTg）。术中病人常规甲状腺手术体位，肩部垫高，全麻后，颈部消毒，铺无菌洞巾，在超声引导下对可疑淋巴结行穿刺，穿刺2～3针，穿刺物达到细胞学诊断要求，涂片、95%乙醇固定、巴氏染色后行FNAC检查，将前两次穿刺针用2mL生理盐水冲洗10次，制成洗脱液，均分于两支EP管储存，送检Tg（FNA-Tg）［11］。血液及洗脱液检测均采用电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测。

　　1.4FNAC-Tg结果判读

　　细胞学均由同一名高年资病理科医师诊断，FNAC结果分为3类：Ⅰ：未见癌细胞，Ⅱ：不确定的结果，Ⅲ：淋巴结转移癌［12］。洗脱液结果以FNA-Tg高于serumTg值即FNA-Tg/serumTg＞1（CV-FNA-Tg）作为阳性标准，FNA-Tg选择两个结果中较大值参与判读。当出现细胞学结果Ⅲ或CV-FNA-Tg阳性时（即FNAC与FNA-Tg二者之一阳性时）判读为FNAC-Tg阳性，则行侧清。若行侧清，将穿刺之淋巴结单独送检病理学检查。将上述结果行统计学分析。

　　1.5卫生经济学分析

　　分别统计同期手术病人、侧清病人的平均住院日，统计各年度病人颈侧区淋巴结转移发生率、侧清病人例数、侧清病人颈侧区淋巴结转移比例，分析变化趋势。

　　结果

　　2.1诊断效能结果

　　共穿刺2609例病人（计淋巴结2998枚），评估后行颈侧区淋巴结清扫术254例，经手术后病理组织学检查对照淋巴结291枚，超声诊断敏感度、特异度、准确率分别为67.57%、71.01%、68.38%，FNAC诊断敏感度、特异度、准确率分别为81.53%、92.75%、84.19%，CV-FNA-Tg诊断敏感度、特异度、准确率分别为88.23%、82.61%、86.94%，FNAC-Tg诊断敏感度、特异度、准确率分别为97.30%、82.61%、93.81%（表1）。穿刺病人无颈部血肿、无术后感染、无针道转移。

　　2.2卫生经济学相关结果

　　2013—2017年笔者科室甲状腺癌手术病人平均住院日7.0d（各年度分别为7.9、7.3、7.0、6.5、6.3d），同期行侧清病人平均住院日8.6d（各年度分别为10.2、9.1、8.5、8.0、7.3d）（图2）。各年度甲状腺癌手术病人中颈侧区淋巴结转移发生率分别为18.8%、23.0%、18.6%、11.5%、10.0%；侧清占同期手术病人比例分别为52.6%、34.2%、30.8%、14.7%、12.4%；侧清标本中淋巴结转移发生率分别为35.8%、67.1%、60.4%、78.0%、80.1%；FNAC-Tg评估后侧清标本中淋巴结转移发生率分别为93.30%、76.47%、83.33%、93.80%、100.0%（图3）。

　　讨论

　　近年来，甲状腺癌发病率呈明显增高趋势，特别是甲状腺乳头状癌，占新发病例的60%～80%［13］。在临床处理时，颈部淋巴结的转移情况是决定手术范围的的关键因素，但报道显示即使淋巴结转移或复发其预后良好［9-10，14］，另一方面，侧清可能带来颈部瘢痕、神经损伤、淋巴漏等严重影响病人生活质量的并发症，故大部分学者支持治疗性侧清，避免预防性侧清，避免不必要的手术［15］。淋巴结的精确评估是临床决策的基础，美国甲状腺协会（ATA）指南将FNA-Tg作为甲状腺癌术前术后淋巴结评估的新技术加以推荐，为侧清策略的制定提供新的依据［2］。

　　3.1颈侧区淋巴结术前评估检查的效能

　　超声作为最主要的检查手段，可分析颈侧区绝大部分淋巴结，提示淋巴结的位置、大小、超声特征，文献［6，14，16］报道常规超声对转移性淋巴结诊断的敏感度为37%～93%、特异度为79%～100%。FNAC检查是诊断淋巴结性质最直接的方法，也是术前诊断中敏感度、特异度最高的方法［17］，但穿刺活检须在超声引导下完成，超声的筛查水平直接影响到穿刺目标的选择，而且作为有创检查，对多个淋巴结的诊断受到一定限制。FNA-Tg检查基于甲状腺癌的分子特征，在分化型甲状腺癌转移的诊断中异军突起，作为穿刺活检的附属产物和辅助检查，并不增加病人创伤［18］，但FNA-Tg是一种半定量指标，目前尚无通行的诊断参考值。因此，须综合应用辅助诊断技术以扬长避短。Al-Hilli等［5］研究中FNA-Tg辅助FNAC能将甲状腺乳头状癌淋巴结转移诊断提升约13%，联合使用有助于减少假阴性率。笔者单位的数据也显示在颈侧区淋巴结的评估中超声、FNAC、FNA-Tg联合应用可以规避单个技术的弱点，提高诊断的敏感度和准确率，可在侧清决策时综合应用。

　　3.2基于FNAC-Tg的个体化颈侧区淋巴结清扫策略

　　甲状腺乳头状癌首次治疗时彻底合理的淋巴结清扫术是治疗关键，坚持减少预防性侧清的原则，须制定个体化的侧清策略。笔者单位按图1流程，通过影像学检查或综合分析疾病危险因素来筛查目标淋巴结，通过FNAC-Tg获取确切证据后决定是否侧清。鉴于FNAC-Tg的诊断效能，在影像学检查只有可疑征象时，通常行FNAC-Tg进一步确认。甲状腺病灶和术中中央区淋巴结的病理结果能表明肿瘤的生物学行为，反映淋巴结转移的风险度，T3～T4或中央区淋巴结阳性数量≥2枚是颈侧区淋巴结转移的高危因素等已被很多的研究证实［7-8］。此时笔者的策略是仍要通过FNAC-Tg确认，获得阳性结果后再行清扫。因无超声可疑征象，选择穿刺目标时首先定位高危区域，比如病灶位于上极时，评估Ⅱ区或动脉三角区淋巴结［15］；中央区淋巴结转移评估Ⅳ区淋巴结，对侧中央区淋巴结转移评估对侧Ⅳ区淋巴结；然后在高危区域里选择最大的淋巴结或离病灶最近的淋巴结穿刺。严格的决策流程，以诊断准确率最高的FNAC-Tg结果核准侧清，在该策略指导下笔者单位侧清的比例逐年下降，同时侧清标本中淋巴结转移的比例逐年增高，可达100%，向治疗性侧清的目标逐步靠近。

　　3.3超声引导下FNAC-Tg检测的注意事项

　　临床决策中始终面临着减少不必要侧清和避免漏诊的矛盾，后者就需要仔细超声筛查，不要遗漏病变及病变的细节，做到对侧颈各区的扫查，包括Ⅴ区、健侧淋巴结，分析所有可疑征象，并在术前做好标记。穿刺时不应为了减小操作难度而选择较大的淋巴结，本组数据显示转移淋巴结的平均直径约为8mm，所以需重视对＜10mm淋巴结的评估。在较大淋巴结的穿刺时，注意多位点、多角度取材，尤其是覆盖尽可能多的皮质区，有利于发现较早期的转移灶。在FNA-Tg与FNAC联合诊断时，当二者结果不一致，需与患方沟通，通常二者其一为阳性选择行侧清。但也应注意当FNA-Tg阳性而FNAC阴性时可能是异位甲状腺，笔者曾遇2例颈鞘旁孤立结节性病变病人即为此结果，均通过术中切取病变快速病理学检查甄别。对于FNA-Tg的诊断标准虽尚未统一，笔者前期的研究与本组数据都提示选择比值法作为诊断标准可满足临床需要［11］。由于FNAC-Tg的高敏感度，阴性的结果也使不行侧清的理由更加可信，但临床中难以验证，故对于未行侧清的病人仍须长期随访，基于随访结果进一步研究优化评估流程和标准。

　　3.4个体化侧清策略的优势及意义

　　个体化的颈侧区淋巴结清扫策略是联合超声诊断、细针活检、洗脱液检测技术进行颈侧区淋巴结评估，通过影像学、病理学、检验学手段，从不同角度获得证据，使诊断更准确。大量研究表明超声引导下FNAC-Tg能提高甲状腺乳头状癌淋巴结转移诊断，进而指导更合理的侧清［5，19-20］。笔者单位数据显示，在文中策略应用初期（2013年）影像学评估的权重较大，侧清比例仍高达50%，而同期甲状腺癌颈侧区淋巴结转移发生率＜20%，有＞60%病人接受了不必要的侧清。随着超声引导下FNAC-Tg应用深入，有效地提高了侧清手术的精准性，侧清标本中淋巴结转移发生率显著提升，而侧清比例逐年下降，尤其是在早期病人比例增加的现况中，大大避免了过度治疗。在减轻病人痛苦的同时，也缩短了病人恢复时间。图2的数据显示行侧清病人的住院时间约增加1.6d，减少不必要的侧清，即减少平均住院日，可避免不必要的医疗资源浪费，可以弥补检查所带来的医疗费用轻度增加。鉴于在没有获取原发灶诊断结果的情况下评估淋巴结的性质会增加非癌病人不必要的创伤和医疗费用，于是从术前FNAC-Tg过渡到术中FNAC-Tg；同时在术中全麻后穿刺检查，可使评估更加有的放矢，病人无痛苦，不额外增加创伤。另一方面，作为一种快速检测技术，笔者单位一般可在30min内获得结果，不影响手术进程，不增加手术时间，但该法对病理科医师的诊断水平和检验配套设施及试剂有较高要求，同时需要在手术室中配置超声设备、超声科医师、涂片技师等团队人员。

　　个体化的颈侧区淋巴结清扫决策依赖精确的术前诊断，通过详细的超声、CT筛查，结合病变转移的高危因素评估目标淋巴结，最终基于FNAC-Tg的诊断结果决定是否行侧清，使手术范围趋于更合理，临床应用中进一步提高影像学筛查和检测技术水平使甲状腺癌实现精准治疗