糖尿病对话甲状腺功能异常：同为内分泌领域两大高发疾病，二者相关吗？

　　糖尿病和甲状腺疾病是最常见的内分泌系统疾患，早在1979年就有文献报道了二者之间的关联。一方面，甲状腺激素能够调节碳水化合物的代谢及胰岛功能；另一方面，糖尿病在一定程度上也对甲状腺功能产生影响。本文将与各位同道一起，梳理二者之间的关系，了解它们剪不断、理还乱的「羁绊」。

　　流行病学

　　患病率高、但知晓率及控制情况堪忧

　　糖尿病是当今内分泌领域第一大疾病，因广泛流行且控制欠佳而备受关注。国际糖尿病基金会（IDF）数据显示，2015年全球糖尿病患病率为8.8%，而我国糖尿病患病率高达9.8%，居世界之首1。然而，流调数据显示，在我国所有糖尿病患者中，仅有30.1%的人确诊，其中25.8%的患者得到治疗，血糖控制良好者仅占10.24%2。

　　与此同时，甲状腺疾病流行形势亦不乐观，成为不可忽视的内分泌领域又一大疾病。2010年十城市甲状腺疾病流行病学调查显示，我国甲状腺功能异常的患病率高达10.2%3，远超美国5.9%4的患病率。在患病率如此之高的情况下，该病的知晓率却令人堪忧。我国小型调查数据提示，宁波地区仅有28.7%的居民知晓甲状腺疾病，这一数据在广东社区则只有18%3。

　　这两大内分泌系统疾病的高患病率、低知晓率和低控制率，引起了全国乃至全世界专家学者的关注。一方面，为提高民众健康意识，世界卫生组织（WHO）和IDF把每年11月14日定为世界糖尿病日，国际甲状腺联盟倡议每年5月25日为世界甲状腺日、所在周为国际甲状腺知识周。另一方面，专家学者们也在积极寻找二者之间的关联，希望通过循证医学证据，探寻其中的奥秘。

　　糖尿病和甲功异常：

　　证据表明二者存在相关性，

　　但尚不能确定具有因果关系

　　1965年，循证医学之父——AustinB.Hill建立了如何明确危险因素与疾病因果关系的循证医学证据链条5（如图1所示），是流行病学领域的重要基础理论。

　　图1.循证医学之父——AustinB.Hill建立的如何明确危险因素与疾病因果关系的循证医学证据链条

　　我们从以下5个方面逐一回顾糖尿病与甲功异常的循证医学证据：

　　1.糖尿病与甲功异常是否显著相关、存在量效关系；

　　2.如果是，糖尿病与甲功异常的相关性是否存在于不同人群中；

　　3.糖尿病与甲功异常的时效关系；

　　4.糖尿病与甲功异常在生物学上的合理性

　　5.糖尿病与甲功异常二者的相关性是否特异

　　1.糖尿病与甲功异常是否显著相关、存在量效关系？

　　一方面，西亚流调数据显示，2型糖尿病（T2DM）患者（甲减6.17%、亚甲减4.1%、甲亢0.4%、亚甲亢1.2%）甲功异常患病率高于非糖尿病者（甲减1.0%、亚甲减4.9%、甲亢0.3%、亚甲亢0.3%）6。而欧洲流调数据发现，1型糖尿病（T1DM）和T2DM患者的甲功异常年发病率均高于非糖尿病者（1.5%VS.0.3%），且T1DM和T2DM患者的甲功异常患病率以甲减为主7。不仅如此，多项研究均发现T2DM合并甲减的患者，TSH水平与HbA1c水平呈正相关关系8-10。

　　另一方面，一项纳入36个研究的荟萃分析表明，亚甲减与T2DM患者的慢性并发症风险增加有关，包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病、糖尿病外周动脉病变及糖尿病周围神经病变；亚甲减有增加T2DM患者冠心病风险的趋势，但无显著意义11。而一项纳入605名T2DM患者的中国横断面调查进一步证实，TSH水平与糖尿病周围神经病变发生风险相关，并呈剂量依赖性趋势10。另外，一项亚洲队列研究发现，Graves病患者更易患糖尿病12。不仅如此，来自我国的前瞻性队列研究表明，T2DM合并亚甲亢患者，TSH水平与冠心病事件相关并呈剂量依赖性13。

　　由此可见，甲功异常与糖尿病相关，甲功异常水平与糖尿病慢性并发症之间也存在一定的相关性。

　　2.糖尿病与甲功异常的相关性是否存在于不同人群中？

　　一项涉及多国研究的荟萃分析显示，与非糖尿病患者相比，T2DM患者中亚甲减患病率更高11。在不同人群中糖尿病与甲功异常的相关性分析见表1。

　　由此可见，不同人群研究均有显示甲功异常与糖尿病的相关性，甲功异常与糖尿病相关存在一定一致性。

　　3.糖尿病与甲功异常的时效关系

　　欧洲前瞻性队列研究表明，甲功异常与糖尿病风险增加有关14。亚洲前瞻性队列研究则表明，亚甲减与T2DM心血管时间风险增加有关15。中国前瞻性队列研究表明，亚甲亢与T2DM患冠心病事件增加有关13。不仅如此，西亚队列研究发现，甲减是糖尿病发生风险的危险因素，且治疗后，甲减的糖尿病风险降低16。

　　由此可见，甲功异常与糖尿病及慢性并发症存在时效关系。

　　4.糖尿病与甲功异常在生物学上的合理性

　　如果糖尿病与甲状腺疾病共患，可能的机制是什么？是遗传易感性？还是在代谢调节通路中有交汇点？还是两种疾病都与之有关的炎症因子？或其他相互作用机制？

　　基因层面：研究发现T1DM与自身免疫性甲状腺疾病有着共同的遗传易感基因，目前至少已确定了4个共同的基因（HLA、CTLA-4、PTPN22和FOXP3）是T1DM余甲状腺疾病的共同遗传易患基因17。另外，研究也显示，编码2型脱碘酶基因的多态性可能与T2DM发生风险存在相关性18。不仅如此，研究发现糖尿病患者体内甲状腺抗体阳性率要高于正常人19，而自身免疫性甲状腺炎患者糖尿病相关抗体阳性率也增高20且数量越多则罹患T1DM风险越高21。

　　代谢调节通路方面：研究发现，胰岛素和T3在糖脂代谢通路中具有协同作用22，如图2所示：

　　炎症因子方面：有研究表明，糖尿病患者体内高水平的炎症因子可能加速甲减的发生——高糖状态下高水平的TNF-α、IL-6等炎症因子影响甲状腺细胞生长、分化、脱碘酶活性23-25。另外，也有研究表明，甲功异常时，人组织和循环中TNF-α水平均可增高26,27，TNF-α与胰岛素抵抗和空腹血糖存在相关性，这可能参与了糖尿病的发病28。

　　其他机制方面：MaratorE等发现，甲亢或甲减时，单核细胞葡萄糖转运能力均下降29，糖尿病及甲功异常可能通过胰岛素抵抗有相互作用。GierachM等总结了甲状腺激素水平影响糖代谢的可能模式30，如图3所示：

　　由此可见，糖尿病和甲状腺疾病存在代谢通路交汇点、具有遗传易感性，还可能通过炎症因子及胰岛素抵抗等而相互作用，二者相关性有一定机制研究证据。

　　5.糖尿病与甲功异常二者的相关性是否特异

　　为了进一步证明糖尿病与甲功异常的相关性到底是否特异，我们还需要前瞻性研究及随机分组临床对照试验来说明二者其一进行治疗后另一疾病发生率降低或临床结局得到改善。

　　一项日本研究使113例甲亢女性患者接受甲巯咪唑治疗3月，112例正常女性作为对照，评估甲亢女性患者接受抗甲状腺药物治疗对血糖的影响，结果发现，甲亢治疗后血糖水平下降31。另外一项动物实验也表明，T3治疗可改善T2DM大鼠的血糖水平32。不仅如此，一项纳入7项非病例对照研究包括206名T2DM患者的荟萃分析发现，二甲双胍治疗有助于降低甲减患者的TSH水平33。

　　由此可见，前瞻性研究提示甲功状况的改善有可能影响糖尿病血糖控制，二甲双胍治疗有助于降低甲减患者TSH水平。

　　各权威指南建议：

　　对糖尿病患者进行甲功异常的机会性筛查

　　虽糖尿病与甲功异常尚不能正式确定具有因果关系，但现有临床证据支持糖尿病和甲功异常之间存在相关。基于此，各权威糖尿病和甲状腺领域指南均提出对糖尿病患者进行甲功异常的机会性筛查建议。

　　总结

　　1.甲功异常与糖尿病相关，甲功异常水平与糖尿病慢性并发症之间也存在一定的相关。

　　2.甲功异常与糖尿病的相关存在一定的一致性，且有一定研究显示甲功异常与糖尿病慢性并发症存在时效关系，但有待更多证据予以支持。

　　3.甲功异常与糖尿病的相关有一定的机制研究证据，二者的相关的特异性也有一定证据支持，但还需更多更新研究的结论来进一步明确。

　　4.各权威糖尿病和甲状腺领域指南均提出对糖尿病患者进行甲功异常的机会性筛查建议。