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甲状腺微小癌,到底一刀切还是只随访?

2017-11-14 来源:浙大一院甲状腺中心  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:PTMC是不是低危癌?到底切还是不切?目前我们是“治疗过度”还是“恰到好处”?这个问题在近期一直是各大学术会议辩论的焦点。

  1988年,世界卫生组织将甲状腺癌灶最大直径小于等于1厘米的甲状腺癌(无论是否有淋巴结转移)定义为甲状腺微小癌。它是近年来增加速度最快的甲状腺癌,发病率占全部甲状腺癌的50%以上,绝大多数为甲状腺微小乳头状癌(PTMC)。

  PTMC是不是低危癌?到底切还是不切?目前我们是“治疗过度”还是“恰到好处”?这个问题在近期一直是各大学术会议辩论的焦点。

  在2017中国临床肿瘤学会(CSCO)会场,来自北京协和医院基本外科李小毅教授从指南和临床研究出发,条分缕析,为在场观众全面讲述了该问题的产生背景,并表达了他的观点。

  PTMC何时不切?先看指南怎么说!

  2015美国甲状腺协会(ATA)发布的《2015ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》中,将需要FNAC(针吸细胞活检)检查的结节最大径线的最低值由0.5cm提高至1cm;而1cm以下的超声可疑结节,如无甲状腺外侵犯或超声可疑淋巴结,不推荐FNAC,可行密切的超声随访;针吸穿刺细胞学结果如果支持原发甲状腺恶性肿瘤,通常推荐手术治疗(强推荐,中等质量证据)。

  但是遇到如下情况也可以考虑主动监测而非立即手术:

  A.患者肿瘤非常低危(如:没有临床转移或局部侵犯证据的微小乳头状癌,并且没有侵袭性疾病的细胞学或分子学证据。

  B.因合并症导致手术风险高。

  C.患者预期寿命短(如严重心肺疾病,其他恶性肿瘤,超高龄)

  D.患者同时存在需要在甲状腺手术之前进行医疗操作或手术的情况。

  在2016年中国抗癌协会发布的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》中,更加细化了PTMC可密切观察不手术的适应证:

  ①非病理学高危亚型;

  ②肿瘤直径≤5mm;

  ③肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯;

  ④无淋巴结或远处转移证据;

  ⑤无甲状腺癌家族史;

  ⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史;

  ⑦患者心理压力不大、能积极配合。

  指南强调,满足以上全部条件的患者可建议密切观察(同时具备①~⑥属于低危PTMC)。初始观察周期可设为3~6个月,后根据病情进行调整,如病情稳定可适当延长,患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。

  并且,密切观察过程中出现下列情况应考虑手术治疗:①肿瘤直径增大超过3mm;②发现临床淋巴结转移;③患者改变意愿,要求手术。

  颠覆早诊早治理念!到底凭什么?

  在通常的印象中,早期发现的恶性肿瘤必须积极干预,且往往需要外科切除。但是,中美两大指南均指出,对于部分PTMC,可以密切观察而非立即手术治疗。原因何在?

  原来,这一说法主要来自于两项著名的前瞻性临床研究。

  以2014年YasuhiroIto教授等人发表于Thyroid的研究为例,在不手术的密切观察下,仅不到5%患者在5年内超声发现肿瘤增大(>3mm),10年内仅8%;淋巴结转移率在5年和10年内仅为1.7%和3.8%。所有先观察、后延迟手术者共191例(15.5%),平均随访75个月后,无死亡和远处转移,仅1例复发。因此研究者认为,“推迟治疗”并未影响患者的预后结局。

  值得注意的是,在Ito教授研究中,这些进行观察的PTMC需同时具备如下4个条件:

  1、肿瘤不靠近气管或喉返神经

  2、无临床发现的淋巴结转移,即cN0

  3、活检显示不是恶性程度高的乳头状癌亚型

  4、患者知情同意

  这2项研究发表后,“颠覆”了人们对肿瘤“早诊早治”的看法。“一石激起千层浪”,质疑之声不绝于耳:有人质疑其随访时间短、患者例数过少,远期疗效不明,转移情况被低估,等等。

  李教授指出,在争议的背后我们也要注意到,这2项研究均起于90年代,在当年人人都在“切肿瘤”的背景下研究者依旧能够坚持对部分PTMC患者进行观察、推迟手术治疗,是非常有“远见和胆识”的积极探索。尽管随访时间还不够长,但研究结果仍然展现了低危PTMC在较长时间内的自然发展过程,且给出了支持观察的直接证据(平均随访5-6年),对指南和实践有深远影响。

  除此之外,还有其他客观证据支持PTMC是可以伴随终生、不产生威胁的癌:有研究在尸检人群中发现,偶然发现的甲状腺癌的概率为5.3%-8.6%,日本某研究甚至达到17.9%。

  研究显示,PTMC20年疾病特异生存率高达99%,局部或区域复发率为2%-6%,而远处转移率仅为1%-2%;而韩国近20年的流行病学资料显示甲状腺乳头状癌发病明显增高(主要为PTMC的明显增高)、而死亡率无变化的情况也表明:早诊、早治PTMC似乎并无益处。

  同时,从AJCC第8版新版分期中也能看出观念改变的端倪。新版分期将年龄分界进行上调(44岁变为55岁),T分期标准调整,增加了其生存预后的权重;N分期标准未变,但其生存预后权重变小。

  对于绝大多数PTMC而言,该分期水平出现了明显降低。Kim教授等人发表于今年Thyroid的回顾性数据分析发现,降期后,高分期病人的预后确实与低分期有明显区别,I期、II期患者的10年疾病特异生存率能够达到99.6%和95.4%,而III期及IV期患者分别为72.3%和48.6%。

  根据这一分期标准分析,低危PTMC多属于I期、可以预期其生存风险亦明显减低,观察应极少会危及患者生存。但是,对于生存率如此之高的早期患者,我们是否真的敢只随访吗?

  敢不敢随访,要弄清楚这2个“终极问题”

  李小毅教授认为,我们在讨论PTMC随诊问题时,并非是针对全部PTMC患者,因为仍有不少PTMC不是低危癌;随诊观察的选择只适用于低危的PTMC患者。即便如此,我们在决定是否只需随访时,仍要考虑的无外乎如下2个问题:

  1、肿瘤是否存在局部侵犯风险;

  2、肿瘤是否存在局部转移或远处转移风险;

  我们知道,目前超声技术对低危PTMC的局部侵犯(如气管、喉返神经)能做出较为准确的评估和预测,因此面对第一个问题,临床医生往往有充足的把握进行判断。对于第二个问题中的远处转移,尽管目前预测及检查手段存在困难,但所幸远处转移率往往仅1%-2%。

  至于第二个问题中局部转移即淋巴结转移的问题,目前超声是最有效的手段。但大量数据显示,超声对淋巴结转移的检出率仅20%-31%,而实际PTMC淋巴结转移率则能达到20%-40%。

  以李小毅教授团队对1000多例PTMC患者的调查显示,术前超声考虑为cN1的患者为9.79%,而术后病理发现淋巴结转移(pN1)率为35.75%,超声判断淋巴结转移的敏感性仅17.35%,特异性94.41%。

  在超声敏感性低的现状下,我们较合理的做法是:通过临床因素的分析,筛选出淋巴结转移高危的病人,以协助判断是否主动随访。

  李小毅教授为我们展示了他们团队发表于《中华外科杂志》的最新研究结果:对于PTMC而言,性别、年龄、肿瘤大小、是否多发是淋巴结转移的重要危险因素,其中大小、年龄的意义最为突出。

  该团队在另一项对cN0的PTMC患者做多个淋巴结转移的危险因素分析同样显示:男性、年龄<40岁,肿瘤最大径>0.5cm、多发病灶、未合并慢性甲状腺炎性疾病等是淋巴结转移(cN0pN1)的高危因素。

  低危老年微小癌或是最适合观察的对象

  进一步思考、分析cN0pN1的病人淋巴结转移的情况,研究者们提出:一些小的、少量转移的淋巴结有可能是“长期静止”的惰性病灶。在常规尸检中,隐匿性甲状腺癌患者中有10%出现淋巴结转移。

  另外一组数据显示,欧美国家的中央区淋巴结清扫比例较低(20%左右),发现的淋巴结转移率也较低(不到5%),但复发率和再手术率依旧很小(7年时分别为0.6%、1.5%),与东亚地区高淋巴结清扫率(约90%)、高淋巴结转移率(约35%)患者的预后相似。

  来自ATA的文献荟萃提示,真正“危险”的,很可能是那些淋巴结转移数目较多的PTMC:cN0pN1的PTMC复发率在2%左右,<5个淋巴结转移时复发率为4%,但>5个淋巴结转移时复发率则提高至19%。因此,在ATA指南中,以5个淋巴结转移为界,淋巴结转移个数是甲状腺癌复发危险性的重要因素。

  那么,哪些因素是大量(>5个)淋巴结转移的高危因素呢?

  与前文的研究类似,年龄、肿瘤大小等是重要的因素之一。李小毅教授团队的研究显示,≥60岁PTMC大量淋巴结转移率为1.06%,明显低于<40岁患者的11.85%,而在cN0PTMC中,大量淋巴结转移率为0。

  这两个研究均显示:≥60岁的PTMC大量淋巴结转移率与Ito观察研究中临床证实的≥60岁PTMC淋巴结转移率(0.4%)非常接近,所以是否提示:观察中进展的淋巴结转移很可能是cN0pN1中大量淋巴结转移的患者?而若一个≥60岁PTMC仍处于cN0状态,其很可能就是一个不进展的、惰性病变……

  因此,对于临床未发现淋巴结转移的60岁以上低危PTMC患者,尤其是肿瘤直径≤0.5cm时,其大量淋巴结转移率低,风险很小,可以考虑长期随访不积极干预。

  敢不敢随访,先回答这5个问题

  就现实情况来说,过度积极的治疗低危PTMC,的确会带来许多难以避免的副作用,如长期口服甲状腺素、手术疤痕、喉返神经损伤、甲状旁腺功能低减低等问题,人们期待能用更加“精准”的方法筛选出不手术也可获得长期生存的患者。

  但是,在讲课最后,李教授总结指出,目前对于低危PTMC患者,能够遵照指南和临床研究的结果实施临床观察,还存在相当多值得考虑的因素,其中包括:

  1、临床因素:是否有规范的临床和影像学检查,以避免将淋巴结转移阳性误判为阴性?

  2、患者依从性:是否具备良好的医患关系和依从性?

  3、医疗团队:团队是否具有较高水平的多学科协作以及完善的随访体系?

  4、伦理:是否有相关的知情同意书签署和法律支持?

  5、价值医学:是否能在保证治疗结局的同时,给予医疗、心理辅导,从而提高患者生活质量?

  因此在临床中,我们需要遵循分类(区分出低危PTMC)、分层(区分出不同淋巴结转移风险的患者)原则、由有经验的团队来筛选出适合观察的低危PTMC患者。只有肿瘤条件允许且患者愿意密切配合,同时具备随诊医疗条件的基础上,随诊观察才是最安全的。

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