甲状腺乳头状癌淋巴结转移率和远处转移的关系

　　甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma，PTC)是一种预后较好的恶性肿瘤，患者的10年生存率高达90%以上，但仍有6%~24%的患者出现远处转移(distantmetastasis，DM)，严重影响患者的生活质量及生存时间。

　　颈部淋巴结转移是PTC肿瘤侵袭性的重要临床病理特征，淋巴结转移率(therateofinvolvedlymphnodes，LR)，即淋巴结受累数目/清扫总数，和淋巴结转移数目(thenumberofinvolvedlymphnodes，LNs)是反映淋巴结受累程度的两个重要指标，现有的研究显示，LNs与DM相关，在反映淋巴结受累程度的淋巴结转移率的研究方面，目前主要侧重于LR与疾病复发之间的关系，提示LR较高患者的复发风险显著增高。但有关于LR与DM的关系，目前国内鲜有报道。因此，本研究旨在从LR角度探讨颈部淋巴结侵犯与PTC患者DM之间的关系。

　　资料和方法

　　1、一般资料

　　回顾性分析2012年5月—2013年12月就诊于北京协和医院行术后131I治疗的162例PTC患者的临床资料。纳入标准：①术式为双侧甲状腺全切或次全切术；②病理诊断为淋巴结转移癌，依据文献将术中淋巴结清扫数目限制在5个及以上。其中男性29例，女性133例，平均年龄(37.28±12.72)岁。中位随访时间为32个月。

　　2、分组及方法

　　根据患者的影像学检查(CT、131I诊断全身显像、18F-FDGPET/CT、全身骨显像)和血清学检查(促甲状腺激素、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体)结果综合判断是否存在远处转移，将其分为DM组(M1组，n=41例)和非DM组(M0组，n=121例)。比较分析2组患者在年龄、性别、LR、LNs及肿瘤侵袭特征等方面差异有无统计学意义，评估LR是否可以作为预测DM的独立因素，运用受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC)曲线评估LR及LNs在预测DM方面的应用价值并获得最佳界值点，结合LNs及LR对DM风险进行预测。

　　3、统计学处理

　　应用SPSS20.0进行统计学分析。首先采用t检验、χ2检验分别比较两组患者在年龄、性别、病灶大小、病灶数目、LR、LNs、腺外侵犯方面的差异。通过对年龄、性别、病灶大小、病灶数目、LR及腺外侵犯进行多因素分析，评估LR是否可以作为预测DM的独立因素。利用ROC曲线及最佳诊断界值点评估LR及LNs对DM的预测价值，分析其预测DM的灵敏度及特异度。进一步分析并建立LNs与DM关系的ROC曲线并获得最佳界值点，采用Kaplan-Meier模型评估LR及LNs与DM累积风险之间的关系，使用Log-rank法对差异进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。

　　结果

　　1、远处转移的相关因素

　　在162例PTC患者中，M0组患者121例(74.7%)，M1组患者41例(25.3%)。在两组患者中，男性(χ2=13.039，P=0.000)、腺外侵犯(χ2=2.941，P=0.000)在M组的比例显著高于M组，并且M1组病灶显著大于M0组(t=-4.485，P=0.000)。患者在年龄(t=0.299，P=0.766)及多灶性(χ2=2.942，P=0.086)方面的差异均无统计学意义(表1)。

　　2、淋巴结转移率与远处转移的关系

　　在单因素分析中，M1组的LR(t=-3.117，P=0.002)及淋巴结转移数目(t=-4.644，P=0.000)均显著高于M0组。各种临床病理因素对DM的多因素分析结果见表2，显示LR可以作为预测DM的独立因素(OR=1.133，P=0.000)。LR与DM关系的ROC曲线见图1，曲线下面积为0.701(95%CI：0.620~0.782)。根据ROC曲线所得结果，可得约登指数最大值为0.408，该点所对应的LR为26.43%，该点对应的灵敏度、特异度分别为78%和62.8%。以LR=26.43%为界值点，LR小于26.43%及LR大于等于26.43%的患者中DM所占比例分别为9.52%及41.56%。

　　3、淋巴结转移率联合淋巴结数目预测DM风险

　　LNs与DM关系的ROC曲线见图2，曲线下面积为0.861(95%CI：0.794~0.928)。根据ROC曲线所得结果，可得约登指数最大值为0.608，该点所对应LNs为15，对应的灵敏度、特异度分别为70.0%和90.1%。根据LR及LNs预测的DM累积风险见图3，显示与LNs小于15的患者相比，LNs大于等于15者DM发生的风险随着LR增加而显著增长(P=0.0002)。而在同一LR时，LNs大于等于15组患者的DM风险显著高于LNs小于15组，在LNs小于15或LNs大于等于15组中，DM的发生风险随着LR增大而增高。

　　结语

　　远处转移是PTC最常见的致死原因，这部分患者的5年生存率降至54.1%。目前研究已发现多种导致DM的危险因素，如肿瘤直径、腺外侵犯、TERT基因突变；Jeon等对1700例患者8.5年的随访研究发现，淋巴结转移区域如颈侧区转移可作为预测DM的独立危险因素(OR=27.01)。而Machens等的研究发现颈部LNs与患者DM发生风险相关，如LNs大于20的复发风险明显增高(OR=25)。上述LNs与DM的研究主要侧重于淋巴结转移的部位及数目。目前国内有关PTC淋巴结的清扫术式尚有待统一，这使得仅从部位及数目角度判断淋巴结受累情况均显不足，那么淋巴结受累率，即LR，能否更为客观地反映淋巴结转移情况呢？本课题组前期研究显示，LR可以作为预测患者131I清甲治疗后最佳治疗反应的独立因素(OR=10.011)。Park等通过纳入212例颈侧区淋巴结转移患者进行研究，尚未发现LR与DM明确的相关关系，但该研究仅纳入局限于颈侧区淋巴结转移者，本研究不对淋巴结转移部位进行限制，进一步探讨LR与DM之间的关系，并联合LNs对DM的发生风险进行评估。

　　本文通过多因素分析显示，LR可以作为预测DM的独立危险因素(OR=1.026，P=0.016)。分析LR与DM关系的ROC曲线发现，将26.43%作为LR预测DM的最佳界值点时，其灵敏度、特异度分别为78%和62.8%。在LR小于26.43%的患者中，发生远处转移的比例不足10%，而LR大于等于26.43%者中DM则达40%以上。这一结果表明，26.43%可作为LR预测DM的界值，对于LR大于这一界值的患者，更应在治疗及随访过程中密切关注并警惕发生DM的可能。本研究亦同时纳入LNs这一指标，通过分LNs在预测DM的ROC曲线提示，LNs预测DM的界值点为15，其对应的灵敏度、特异度分别为70.0%和90.1%。这一结果似乎优于LR对DM的预测，目前有关PTC颈部淋巴结最佳清扫数目尚无明确界定，但从本研究结果显示：在纳入的PTC患者的清扫淋巴结总数大于等于5时，LNs已可反映出淋巴结受累的程度。

　　进一步对LNs和LR对DM发生的累积风险进行分析发现，随着LR的增高，LNs大于等于15组患者的DM风险显著高于LNs小于15组(P=0.0002)。这一结果提示：在有效的综合LN及LR这两个指标时，可以更为全面地反映淋巴结受累程度，有效地规避了单一指标预测DM的局限性。

　　除淋巴结的因素之外，本研究提示，M1组中男性显著多于M0组，提示相较于女性，男性患者更容易发生DM，病灶较大的患者侵袭性较强，亦更易发生DM。本研究亦发现腺外侵犯可以作为预测DM的独立因素(OR=3.414，P=0.009)，这与Yamashita等的研究是一致的。因此，在131I治疗前评估中，男性、腺外侵犯、较大的病灶是远处转移风险评估中应予重视的因素。

　　综上，本研究显示，LR是影响预后的重要因素，以26.43%作为界值点时LR对预测DM有其临床价值，其与LNs结合可以更好地预测DM的发生风险。