甲状腺微小癌 甲状腺功能减退与糖尿病的纠葛

　　甲状腺微小癌

　　近年来，甲状腺乳头状癌（PTC）发病率呈全球化升高趋势，成为发病率增长最快的实体肿瘤之一，且PTC发病率还有继续升高的趋势。2014 年世界卫生组织（WHO）公布的全球癌症报告指出甲状腺癌新发病例中＞50%为甲状腺微小乳头状癌（PTMC）。

　　对PTMC的再认识

　　目前认为，影响PTMC预后的肿瘤特征包括：①甲状腺包膜侵犯；②甲状腺外侵犯或颈部淋巴结转移；③多病灶；④原发肿瘤直径＞6mm；⑤肿瘤与气管和（或）食道发生粘连，具以上特征的PTMC需手术治疗。

　　当然，也有部分PTMC生长非常缓慢，无需立即手术，只需严密、动态观察。但迄今为止，尚没有特异的临床病理学特征能够区分出这部分PTMC，因此临床应强调并不是所有的PTMC都是低危的PTC。

　　对于PTMC的治疗，国内外主流指南仍推荐以手术为主，术后选择性131I治疗及促甲状腺素（TSH）替代与抑制治疗为辅。未来希望有新的检测技术出现，协助临床医生区分这两种PTC。

　　甲状腺微小癌超声诊断

　　一项荟萃分析（n=8345）表明，TMC的颈部淋巴结转移与年轻男性（<45岁）、瘤体＞5 mm及甲状腺包膜外侵袭相关。

　　因此，建议对于瘤体＞5 mm、超声可疑的TMC，如伴有结节微小钙化、多灶性特征，应进一步评估甲状腺结节的包膜情况及颈部淋巴结的情况，并密切随访。

　　对于瘤体<5 mm的结节，需要应用超声对多灶性进行定义，描述每个结节的位置和数量，并对颈部淋巴结情况进行评估。

　　甲状腺微小癌的131I治疗

　　目前国内外指南对于肿瘤＜1cm并局限于腺叶内的单发或多发病灶、非侵袭性病理类型及淋巴结或远处转移的甲状腺癌患者，不常规推荐131I治疗。

　　指南中也指出，出现甲状腺外侵犯、淋巴结转移或远处转移的TMC患者是否进行131I治疗，取决于肿瘤侵袭性特征，应根据侵袭性特征对患者进行复发风险分层，再依据不同的风险分层推荐相应131I治疗。

　　PTMC规范化治疗任重道远

　　具体问题有三点：①不重视术前诊断和FNA的开展，术中冰冻病理检查也不普及，导致许多患者直到手术后才明确甲状腺癌诊断；②手术方式依然大量采用不足一侧腺叶切除、患侧腺叶切除+对侧次全或部分切除等非规范手术方式；③不重视淋巴结的术前、术中评估及中央区淋巴结清扫。

　　这些问题导致了许多患者初始外科治疗不合理和不彻底，面临再次手术风险。因此，应该积极推广普及新版教材和临床指南，加强继

　　甲状腺功能减退与糖尿病的纠葛

　　甲减与DM患病风险

　　1型糖尿病（T1DM）与甲减具有相似的发病机制，即自身免疫导致的特异性器官损害，故两者相伴存在的情况并不罕见[5]。很多T1DM患者在确诊时即存在甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），而自身免疫性甲状腺疾病患者伴发T1DM或者胰岛素抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）等糖尿病相关自身免疫指标异常也相当常见[6]；基因组测序研究发现T1DM与自身免疫性甲状腺疾病具有相同的遗传易感性，其中的主要基因包括HLA11、CTLA4、FOXP3以及PTPN22[5,6]。

　　近些年越来越多的证据表明，甲状腺功能减退可能是2型糖尿病（T2DM）发病的危险因素。以色列学者发表于Diabetes Care的研究结果显示，甲减及亚临床甲减均可导致DM患病风险的升高，且在他汀类药物使用者中更为显著[7]。Chaker L等的研究则表明，无论甲状腺功能是否在正常范围内，TSH的升高和FT4的降低均可导致DM患病风险的升高[8]。近期发表于Endocrine的一项研究发现，妊娠早期甲减或TPOAb阳性将显著升高妊娠期糖尿病的发病风险[9]。

　　甲减与T2DM发病的关联可能与胰岛素抵抗有关，有研究表明，即使是正常范围内偏低的FT4水平也可导致胰岛素抵抗[7]，国内也有学者发现T2DM患者的TSH水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关[10]；此外，甲状腺疾病可引起细胞线粒体功能的异常，由此导致胰岛β细胞衰竭和胰岛素分泌减少[7]。最近也有研究指出，编码2型脱碘酶（DIO2）的Thr92Ala基因的多态性与T2DM的发生有关[11]。

　　甲减对DM病情转归的影响

　　甲状腺功能的异常导致胰岛素抵抗，因而可能影响DM患者的血糖控制；此外，甲减或亚甲减还与DM血管病变、DM视网膜病变、DM肾病等存在相关性[12-14]。可能机制有三点：其一，甲状腺疾病导致脂代谢受损（总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高）；其二，高凝状态与血粘度增加；其三， 胰岛素抵抗增加以致纤溶和血管舒张功能受损等[12-14]。

　　国内的一项横断面研究纳入了991例T2DM患者，其中伴有亚甲减的患者罹患冠心病的风险较甲状腺功能正常者明显升高，并且在65岁以上患者中更为显著，在严重亚甲减的患者中，慢性肾脏病的患病风险也明显升高[15]。在妊娠期妇女中，甲减/亚甲减还会增加DM孕妇妊娠期高血压、胎盘早剥、胎膜早破、产后出血、早产、新生儿窒息、新生儿低血糖等不良结局的发生率，并影响DM孕妇新生儿的TSH水平[16]。

　　综上，甲减/亚甲减与DM及其不良结局的发生发展显著相关。因此，如何降低DM风险、改善疾病健康结局亟待解决。

　　甲减防治有利于DM风险控制

　　意大利临床内分泌医师协会（AME）和临床糖尿病医师协会（AMD）的联合声明中指出，甲状腺疾病与DM各自的治疗能影响另一者的疾病转归[6]，因此需结合相关研究及指南，我们的临床推荐如下：

　　对于未患有DM的甲减或亚甲减患者，应尽早治疗以恢复正常的甲状腺功能，尤其是TSH、 FT4的水平，以降低其继发糖尿病的风险；对于患有DM但未明确是否合并甲减/亚甲减的患者，则需通过规律的生化筛查以及进一步的治疗以预防或改善DM不良结局。

　　目前主流国际指南推荐应尽早通过多种手段及时筛查甲减/亚甲减，即35岁后筛查频率为至少5年一次，而高危患者（如女性、T1DM、TSH为正常偏高值者等）则为1年一次[3]。若已确诊甲减/亚甲减，除及时进行治疗外，还应根据具体情况调整DM治疗方案，例如出现食欲缺乏时需配合增大胰岛素的剂量，并注意预防肾上腺与垂体衰竭[3]。

　　左甲状腺素（L-T4）是甲减/亚甲减的标准治疗方案。上述提到的以色列学者的研究表明，应用L-T4进行甲状腺激素替代治疗的患者DM患病风险较低[7]，也有研究表明，L-T4替代治疗降低总胆固醇和低密度脂蛋白[17]，由此减少 DM继发的心血管、肾脏病变，改善患者的长期预后。

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