高尿酸血症与肾脏疾病

尿酸作为人体内重要的小分子，是嘌呤代谢的终产物。尿酸的稳态和肾脏的排泄密切相关，因此高尿酸血症和肾脏功能变化有着复杂的关系。血尿酸和血肌酐水平的相对变化与肾脏的损伤程度有关。高尿酸血症可引起肾损伤，肾损伤时血尿酸水平也可升高。随着生活方式的变化，高尿酸血症的患病率明显增加，无症状高尿酸血症日益受到关注。

高尿酸血症引起脏器损伤的经典疾病模型是痛风性关节炎、急性高尿酸血症性肾病和尿酸性肾结石，对慢性高尿酸血症性肾病存在很大争议。

1、急性高尿酸血症性肾病

由于大量的尿酸滤过超过肾小管重吸收能力，大量尿酸存在于肾小管腔内，随着尿液的进一步浓缩，尿液pH值的降低，大量的尿酸盐从尿液中析出，形成结晶，梗阻在肾小管内，特别是集合管，严重时可累及肾盂和输尿管。沉积在肾小管内的晶体使肾小管内压力增高，使得肾内血管阻力增加，肾血流量下降，最终导致肾小球滤过率下降，出现急性肾衰竭。急性高尿酸血症性肾病几乎全部见于恶性肿瘤患者，大多数发生于急性白血病或淋巴瘤患者，也有发生在乳腺癌、支气管癌及肾移植使用环孢素A患者。细胞增殖旺盛或者接受放化疗后细胞大量坏死，大量的尿酸进入血液，发生严重的高尿酸血症，是溶瘤综合征的重要组成部分。通常发生在化疗后的1～2d之内，常伴低血钙症。最常见的临床症状为恶心呕吐，昏睡，甚至惊厥。有时由于输尿管内形成大量的尿酸盐结晶导致梗阻，可引起严重的腰痛、腹痛、少尿甚至无尿。随着少尿时间的延长，出现水肿和心力衰竭。同时，伴有溶瘤综合征的特点，如同时出现高尿酸血症、氮质血症、高钾血症、高磷血症、乳酸酸中毒。典型患者在白血病和淋巴瘤开始放疗或化疗后，出现急性少尿型肾衰竭，同时有严重的高尿酸血症。尿液呈明显的酸性尿，尿中没有有形成分，尿蛋白通常阴性。通常不需要肾穿刺活检，但是无法和药物引起的急性间质肾炎区别时，可考虑肾活检。光镜下可见管腔内尿酸结晶的沉积，形成晶体或呈雪泥样沉积物。可阻塞肾小管，使近端肾小管扩张，而肾小球结构正常。对急性高尿酸血症性肾病以预防为主，抑制尿酸合成的药物如别嘌呤醇或非布司他至少应该在肿瘤放化疗之前48～72h服用，最好提前5d服用。发生高尿酸血症时，降低血尿酸的方法为药物和血液透析。首选的降尿酸药物仍然是抑制合成的药物。除了降低血尿酸和尿尿酸水平外，需要通过水化来增加尿量和尿流率，减少尿酸的沉积。通常水化的剂量是4～5L生理盐水/24h。水化时要注意尿量，如果尿量没有明显增加，则应使用利尿剂，如果利尿剂利尿作用不明显，应减少水化剂量。碱化尿液理论上可以提高尿酸的溶解度，但是碳酸氢钠可以引起碱中毒、低血钙和磷酸钙的沉积，因此高尿酸血症时，可使用碳酸氢钠使尿液pH值控制在7.0左右，血尿酸正常后应停止使用。药物使用效果不佳或无效时，可考虑透析治疗。透析是清除血尿酸的有效方法。血液透析对尿酸的清除效率远高于腹膜透析。通常在1～4次透析后，血尿酸可降至正常，逐渐出现多尿，肾功能开始恢复。

2、尿酸性肾结石

肾结石是尿酸引起肾损伤的另一种方式。肾脏尿酸结石大约占所有肾结石的5%～10%，高尿酸尿症是尿酸结石的主要病因，钙性结石患者中约15%是由单纯高尿酸尿症引起的，另外有12%是由高尿酸尿症合并其他因素共同作用的结果。由于尿酸在尿中溶解度不够，尿酸在集合管析出，形成结石。高尿酸尿症者容易发生尿酸肾结石。尿酸肾结石的形成和尿液的pH值密切相关，在酸性尿的情况下，尿酸容易析出，沉积。高尿酸尿症并不等同于高尿酸血症，临床上要注意。尿酸结石表面光滑或粗糙，呈黄色或红棕色。在X线片上的致密度低，吸收X线的程度近似于软组织，在X线片上不显影，称阴性结石；尿酸结石在酸性尿中形成，无感染时，最常见的是草酸盐结石，其次是尿酸盐结石，感染时所形成的结石多为磷酸盐结石。尿酸肾结石的治疗目的是减小已形成结石的体积，防止新的结石形成。因此治疗的方向是降低血尿酸水平和提高尿酸在尿中的溶解度。碱化尿液是预防和治疗尿酸结石的关键，尿液的pH值决定尿酸在尿液中的溶解度，尿液碱化时，不易溶解的尿酸可转变为易溶解的尿酸阴离子，当尿pH值为6.5～7.0时，不仅能够预防结石的复发，还可以溶解尿酸结石。碱化尿液理想的尿pH值应该保持在6.5～7.0，不可过度碱化，否则可能在尿酸结石表面形成磷酸盐外壳，阻止其进一步溶解。

3、慢性高尿酸血症肾病

慢性高尿酸血症肾病是常见的临床诊断，虽然慢性高尿酸血症是否会导致肾间质纤维化和进展性的慢性肾脏病仍然有争议。早期的研究在慢性高尿酸血症和痛风患者肾间质内发现尿酸钠结晶沉积，结晶周围还包绕巨噬细胞。当时的理论认为尿酸盐作为外来异物，沉积于肾间质，导致了炎症反应和纤维化。因此长期的痛风患者出现慢性肾功能不全，除外其他原因应考虑慢性高尿酸血症肾病。但是在瑞士的一项11408例尸检报告中，只有37例肾内有尿酸盐的沉积，而其中仅3例除外了其他原因的肾衰竭，研究者同时发现，没有痛风者肾内也可见到尿酸结晶。另一项524例痛风患者的长期追踪研究也发现，这些人的肾功能逐渐下降，通常有其他的原因，如其他肾病、高血压或者肾结石等。随着研究进展，既往被认为是慢性高尿酸血症的肾病病例逐渐发现真正的致病机制。如家族性青少年型高尿酸血症肾病(familialjuvenilehyperuricemianephropathy,FJHN)临床表现为家族性高尿酸血症、高血压和进展性的肾衰竭，肾脏病理表现为慢性肾小管间质肾病和肾髓质部位的小囊肿。最新的研究发现，该类疾病尿酸从肾脏的排出明显减少，由于编码Tamm-Horsfall蛋白的基因突变导致慢性肾间质小管病，同时尿酸的排出明显减少，而并不是以往认为的高尿酸血症引起尿酸排出增多，尿酸进入肾间质引起的尿酸肾病。

在少数患者，长期高尿酸血症，尿酸排出增多，的确可以发生慢性高尿酸血症肾病。如一种罕见的遗传性疾病，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase，HGPRT)缺乏症，或者称为Lesch-Nyhan综合征，是个X-连锁的遗传性疾病，表现为神经发育迟缓、不自主运动、痛风和慢性肾衰竭。这些患者尿酸产生增加，血尿酸升高，尿酸排出增多，通常合并痛风，慢性肾脏病的发生率在这些患者明显增加，而且肾病患者肾小管和肾间质有尿酸结晶的沉积。

结合典型的痛风病史以后逐渐发生肾功能损害、尿常规变化不明显者，可诊断慢性高尿酸血症肾病。但是对于大多数高尿酸血症合并慢性肾功能不全的患者，诊断时要仔细分析，排除慢性肾功能损伤时继发的高尿酸血症。首先，要分析是否有其他原因，特别是铅中毒。其次，要分析是否肾脏病在先，仔细询问病史及既往的体检情况将有所帮助，病史不详的，可根据尿酸的排泄分数进行判断，肾脏病引起血尿酸升高的，通常尿酸排泄分数下降。当血肌酐上升到一定水平，尿酸排泄分数逐渐下降，可依据血肌酐和血尿酸的相对水平进行判断。该病的肾脏典型病理表现是在光镜下见到尿酸和单钠尿酸盐在肾实质内沉积。间质尿酸结晶来源于集合管。这些结晶体形成核心，周围有白细胞、巨噬细胞浸润及纤维物质包裹。经典的痛风性肾病，痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积，肾穿不易见到。因此，该病通常临床诊断，和其他慢性肾脏病鉴别不清的时候可肾穿刺活检来除外其他原因的肾脏病。明确的慢性高尿酸血症肾病需要降尿酸治疗，减少尿酸肾脏的排出，防止尿酸结晶在肾脏沉积。