前沿学术：类风湿性关节炎新药托法替布的研究精选

　　类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性、破坏性的关节疾病，可导致明显残疾，降低生活质量。目前指南推荐传统合成类改善病情抗风湿药（csDMARDs）作为 RA 一线治疗，甲氨蝶呤（MTX）最为常用。该方案虽能够缓解症状，但在相当一部分患者，其抑制疾病进展和关节破坏作用有限。近年来出现的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂可以缓解疾病进展，预防关节破坏，但花费较高。临床上仍然迫切需要新型 RA 治疗药物。

　　2012 年，全新作用机制的口服小分子靶向药物托法替布（尚杰?）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。托法替布通过抑制细胞内JAK信号通路，直接或间接抑制多种细胞因子（包括 IL-2，IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21，TNF-α，IL-17 等）的产生及促炎作用的发挥，有效治疗RA。2017 年 3 月，国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准托法替布在中国上市。

　　托法替布良好的疗效和安全性已经在约 6,200 例患者（19406患者年）中得到验证，其中包括 6 项 Ⅲ 期研究和 2 项长期扩展研究。其中，ORAL Standard、ORAL Strategy、ORAL Scan、ORAL Sync、ORAL Step 研究纳入传统 DMARDs或 TNF 抑制剂治疗反应不佳的 RA 患者，发现托法替布联合 MTX 或传统 DMARDs 较安慰剂联合 MTX 或传统 DMARDs 可显著提高疾病缓解率，同时与 TNF 抑制剂阿达木单抗联合 MTX 有效性相似。此外，托法替布治疗的安全性良好。

　　ORAL Scan 研究

　　MTX 反应不佳的 RA 患者，托法替布抑制关节破坏进展

　　Oral Scan 是一项双盲、平行、安慰剂对照的研究，为期 24 个月，纳入对 MTX 治疗反应不佳的 797 例患者，随机分为托法替布 5 mg BID组、托法替布 10 mg BID组、安慰剂治疗后换用托法替布 5 mg BID组、安慰剂治疗后换用托法替布 10 mg BID组。安慰剂组在 3 个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。

　　研究发现 6 个月时，托法替布 5 mg 组和 10 mg组的 ACR20/50/70 应答率均显著高于安慰剂组（ACR20：51.5%、61.8% vs. 25.3%；ACR50 32.4%、43.7% vs. 8.4%；ACR70 14.6%、22.3% vs. 1.3%，P值均<0.0001）。

　　另外，托法替布 5 mg 组相比安慰剂组 6 个月时无影像学进展（校正 Sharp/van der Heijde 评分变化 ≤ 0.5）患者比例显著高于安慰剂组（88.8% vs 77.7%，P<0.01），如图所示，提示托法替布可以抑制关节破坏的进展。

　　ORAL Standard 研究

　　MTX 反应不佳的 RA 患者，托法替布的有效性与阿达木单抗相似，优于安慰剂

　　该研究为期 12 个月，纳入 717 例接受稳定剂量 MTX 治疗的 717 例 RA 患者，随机分为 4 组：托法替布 5 mg BID组，托法替布 10 mg BID组，阿达木单抗 40 mg 每两周一次组和安慰剂组。安慰剂组在 3 个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。

　　结果显示，托法替布 5 mg 组、托法替布 10 mg 组、阿达木单抗组 6 个月 ACR20 应答率均显著高于安慰剂组（51.5%、52.6%、47.2% vs 28.3%，所有比较P <0.001），3 个月时 HAQ-DI (健康评估问卷-功能障碍指数)评分降低幅度显著大于安慰剂组，6 个月时 DAS28-4(ESR) ＜ 2.6 (基于血沉的 28 个关节疾病活动度评分)的患者比例亦高于安慰剂组。

　　ORAL Standard研究提示，托法替布的有效性与 TNF 抑制剂阿达木单抗相似，且显著优于安慰剂。

　　ORAL Strategy 研究

　　MTX 反应不佳的 RA 患者，托法替布 + MTX 非劣效于阿达木单抗 + MTX

　　该研究是一项为期一年的双盲、头对头比较托法替布与 TNF 抑制剂间非劣效性、随机对照试验，在 25 个国家开展。纳入MTX反应不佳的活动性RA患者 1,146 例，随机分为托法替布 5 mg BID、托法替布 5 mg BID+MTX组、阿达木单抗 40 mg每两周一次+MTX组。并且该研究选择更为严格的 6 个月时 ACR50 应答率作为主要研究终点。

　　结果显示，托法替布 5 mg组、托法替布 5 mg+MTX 组和阿达木单抗+MTX组的 6 个月 ACR50 应答率分别为 38%、46%和44%。并且托法替布5 mg+MTX的 6 个月 ACR50 应答率不劣于阿达木单抗+MTX。ACR20和ACR70应答率也得出了相似的结果。另外托法替布 5 mg 组、托法替布 5 mg+MTX组和阿达木单抗+MTX组因不良事件停药的患者比例分别为6%、7%和9%。

　　该研究提示，对于 MTX 反应不佳的RA患者，托法替布+MTX 的有效性不劣于阿达木单抗+MTX。

　　ORAL Sync 研究

　　在传统 DMARDs 反应不佳的患者，托法替布治疗可以提高疾病控制率

　　该研究为期 12 个月，纳入传统 DMARDs 治疗反应不佳的 792 例 RA 患者。随机分成 4 组：托法替布 5mg BID或 10mg BID治疗，或由安慰剂转换为托法替布 5mg BID或 10mg BID治疗。安慰剂组在 3 个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。

　　在研究过程中，62.5%~73.4% 的患者继续接受一种背景 DMARDs 治疗，25.3%~37.5% 的患者继续接受≥ 2 种 DMARDs 治疗，其中 MTX 最常用（占 79.0%）。

　　结果显示，托法替布 5 mg 和 10 mg 快速起效，治疗 2 周时 ACR20 应答率和 ACR50 应答率即开始显著高于安慰剂组。托法替布 10 mg组治疗 2 周时 ACR70 应答率显著高于安慰剂组。

　　另外，主要终点分析显示，托法替布 5 mg组和 10 mg组相对于安慰剂组的 6 个月 ACR 20应答率的平均治疗差异分别为21.2%（95% CI，12.2%~30.3%；P<0.001）和25.8%（95% CI，16.8%~34.8%；P<0.001)。托法替布 5 mg组和 10 mg组的 3 个月 HAQ-DI 评分情况和 6 个月 DAS28-4 [ESR] < 2.6 的缓解率也优于安慰剂组。托法替布 5 mg组、托法替布 10 mg组或安慰剂组的严重不良事件发生率分别为 6.9、7.3 及 10.9/100 患者暴露年。

　　该研究结论为：在传统 DMARDs（主要是 MTX ）反应不佳的 RA 患者中，托法替布治疗可以快速控制并缓解疾病进展。

　　ORAL Step 研究

　　在 TNF 抑制剂反应不佳的患者，托法替布与 MTX 联用起效迅速，较安慰剂 + MTX 显著改善缓解，且安全性良好

　　该研究是一项为期 6 个月的双盲、平行对照研究，纳入 399 例 TNF 抑制剂反应不佳的中重度 RA 患者，随机到托法替布 5 mg组、托法替布 10 mg组、安慰剂 3 个月之后换用托法替布 5 mg组、安慰剂 3 个月之后换用托法替布 10 mg组，各组均联用 MTX。

　　结果显示，托法替布起效迅速，治疗 2 周时两个托法替布治疗组的 ACR20 应答率即显著高于安慰剂组。另外，托法替布 5 mg组和 10 mg组 3 个月时 ACR20 应答率均显著高于安慰剂组（41.7%、48.1% vs 24.4%，P<0.0024和P < 0.0001），如图所示。

　　托法替布 5 mg组和 10 mg组 3 个月时 DAS 28< 2.6 的比例均显著高于安慰剂组（6.7%、8.8% vs 1.7%，P=0.0496 和 P =0.0105）。

　　托法替布组在 0~3 个月内最常见的不良反应是腹泻（4.9%）、鼻咽炎（4.1%）、头痛（4.1%）和尿路感染（3.0%）。

　　该研究显示，在 TNF 抑制剂反应不佳的患者中，托法替布与 MTX 联用起效迅速，较安慰剂+ MTX 显著改善缓解，且安全性良好。

　　RA 药物治疗经历了近一百年的探索，传统 DMARDs 作用机制复杂，仍不清晰，且无靶向性。生物制剂为大分子靶向药物，主要在胞外拮抗单个炎症因子的效应。托法替布则是全新作用机制的口服小分子靶向药物，作用于细胞内信号传导通路，影响多个细胞因子的产生和促炎作用的发挥。基于 ORAL Standard、ORAL Scan、ORAL Sync、ORAL Step、ORAL Strategy等研究结果，在 2016 年的更新版欧洲风湿病防治联合会（European League Against Rheumatism，EULAR）指南中，托法替布的临床地位已提高至二线治疗，也就是对于一种或者两种传统 DMARDs 疗效不佳的患者可以加用托法替布进行治疗。