关节痛诊疗的陷阱：焦磷酸钙盐沉积

　　关节痛、骨骼肌肉疼痛是风湿科医生最常面临的挑战。但卫生部审定《内科学》教材讲授的经典关节炎疾病只有：风湿热、类风湿关节炎、脊柱关节炎、骨关节炎、痛风。很显然，病友们并不会按图索骥的罹患疾病。真实临床工作里还有很多教科书没提及，但却并不少见的关节炎疾病。因此，我们开展「关节痛诊疗的陷阱」系列主题讲座。

　　焦磷酸钙盐沉积（calcium pyrophosphate dehydrate deposition , CPPD）

　　CPPD 认识的历史

　　1857 年第一次认识到软骨钙质沉积现象。当年 Adams 在行病理解剖时发现了「关节软骨钙质沉积」现象。1927 年 Mandl 系统阐述了软骨钙质沉积症：分为原发、继发；有症状或无症状等。1957 年 Sitaj 和 Zitnan 第一次描述了家族性的「软骨钙化性多关节炎」。里程碑意义的突破发生在 1962 年。当年 McCarty 和他的同事在那些「软骨钙化性多关节炎」病人的关节液里发现焦磷酸钙晶体。由于这类病人的临床特征跟痛风极为相似，因此命名为「假性痛风」。

　　就如 McCarty 把尿酸盐结晶注射入自己关节腔内而制造出「痛风」，很快就有人把焦磷酸钙盐结晶注射入关节腔内制造出「假性痛风」。就此明确肯定了焦磷酸钙盐晶体的致病性。进一步研究证实，「软骨钙化性多关节炎」是由焦磷酸钙沉积所致。现在很明确，虽然软骨钙化的的原因是多因素的，但导致软骨钙化的主要因素是焦磷酸钙沉积（CPPD）。

　　流行病学

　　要了解 CPPD 的流行情况就必须建立起恰当的纳入标准。然而，目前已有的流行病学数据是基于影像学诊断。但可惜的是，影像学标准并不那么可靠，既容易漏诊也容易误诊。更可靠的诊断是基于关节滑液分析、关节软骨病理分析。但目前基于这些技术手段的流行调查数据是空白的。因此，真实的 CPPD 流行情况是不知道的。

　　目前已有的基于影像诊断的 CPPD 流行数据来看，55 岁以前发病的比较少见。如排除有关节损伤（包括运动劳损）病史和家族遗传病史，则 CPPD 更为罕见。不过，随着年龄增大，CPPD 的患病率呈爆炸性增长。

　　基于影像学诊断标准下，中国北京的 CPPD 的患病率显著偏低。这点出乎意料。因为中国北京的骨关节炎患病率跟国外没有明显差别。一般认为骨关节炎患病率增加的同时，CPPD 病人也会增加。但中国北京却并没如此。目前有一些可能性的原因分析。后面章节会展开讨论。

　　发病机制

　　部分家族遗传性的 CPPD 患者是 ANKH 基因突变所致。ANKH 表达 PPi 的细胞膜通道蛋白。软骨中 ANKH 的表达增强是导致骨关节炎继发软骨钙质沉积病的因素。

　　低磷酸酯酶症、镁缺乏（Batter 综合征）、血色病和甲状旁腺功能亢进可以继发 CPPD 沉积病。在这些病人的关节液里，无机焦磷酸盐（inorganic pyrophosphate，PPi）的水平是增加的。目前肯定的是，钙、无机磷酸盐和 PPi 的浓度变化在 CPPD 晶体形成里有重要作用。关节软骨的损伤、相关代谢酶的异常、随年龄老化而退变的关节等等都参与了 CPPD 发病。

　　一般人的 CPPD 与焦磷酸盐核苷磷酸二酯酶活性有关。该酶系家族在软骨细胞和其他细胞中对维持和增加细胞外 PPi 起中心作用。老龄化的关节软骨会存在相关酶的高表达。类似的是，普通人也会因老龄化、关节损伤等刺激 ANKH 的表达增强。

　　CPPD 晶体增多通过多个途径诱使炎症细胞和炎症因子在关节腔内或者关节周围聚集，从而最终诱发疾病。而这点恰恰是秋水仙碱预防假性痛风的主要作用位点。

　　CPPD 的临床特征

　　最先医学界是通过「假性痛风」认识到 CPPD 的存在。但实际上大多数焦磷酸钙沉积病患者并没有发生过「痛风发作样症状」，即 CPPD≠「假性痛风」。

　　目前普遍认为 CPPD 涉及到如下临床症状群：

　　1. 无症状。

　　2. 反复发作的急性单关节炎，类似痛风。

　　3. 模拟化脓性关节炎。

　　4. 反复发作的急性关节积血。

　　5. 慢性退行性关节炎：模拟骨关节炎、模拟神经病性关节炎。

　　6. 慢性对称性多关节炎：模拟类风湿关节炎。

　　7. 以不明原因全身发热、或伴随多关节疼痛的全身性症候群。

　　8. 依赖血液透析的破坏性关节炎。

　　9. 腕管综合征。

　　10. 肿瘤相关的 CPPD。

　　11. CPPD 累及寰椎黄韧带和横韧带受累的症候群：颈部椎管狭窄、脊髓型颈椎病、假性脑膜炎等。

　　虽然例举了很多 CPPD 涉及到的症状群。但最为常见的仍是：无症状、假性痛风、假性类风湿关节炎、假性退行性关节炎、以及血液透析相关的关节炎。

　　像反复发作的急性关节积血等并不多见。

　　CPPD 的临床多样性提示它很容易跟各种疾病混淆，从而带来大量的误诊、漏诊。

　　高龄人群里，血尿酸偏高、血类风湿因子偏高较为普遍。当出现关节肿痛时，医生很容易想到痛风，想到类风湿关节炎。但，症状上疑似类风湿+类风湿因子偏高≠类风湿关节炎。实际上多数类风湿因子增高的并非类风湿关节炎。

　　还有一些老人以发热、骨骼肌肉疼痛起病，诊断不明，病情迁延不愈，这时应该要想到 CPPD 可能。当然这个时候的疾病鉴别谱非常广泛，很考验医生们的临床能力。

　　防治措施

　　目前对 CPPD 的治疗是对症的。秋水仙碱由于良好的抑制白细胞粘附聚集效果而经常用到。但对于预防发作来说，反复发作或者症状突出者可以考虑秋水仙碱预防性治疗。

　　是否有其他预防性治疗措施？

　　就如前述，中国北京的骨关节炎发病率跟国外类似，但基于 X 线诊断的 CPPD 病人却相对少很多。其原因或许是北京的自来水钙离子浓度偏高，而北京老人还普遍性的膳食外补充钙。高钙补充能抑制甲状旁腺功能等，从而减少了伴随老龄化的 CPPD 患病率。不过，这个结论还不够肯定。最起码的一点是：中国北京的 CPPD 诊断是基于 X 线的，有多少漏诊尚未知。

　　口服钙片来预防 CPPD 的证据是不充分的。不过，综合补充钙剂的副反应和收益，笔者认为肾脏功能良好（肌酐清除率在 50 ml/分钟以上）口服钙片来减少 CPPD 风险是值得的。