心血管疾病:类风湿关节炎患者不可忽视的隐形杀手

　　类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)患者以关节表现为主，长期以来RA心血管疾病未引起足够的关注，在国内对RA高发心血管疾病尚存在怀疑。目前大量研究表明RA增加心血管疾病的发生率和病死率风险，在校正年龄、性别后RA心血管事件的发生率为普通人群的3.96倍。RA患者高发心血管疾病是不容怀疑和争论的。

　　1RA是心血管疾病发生的独立危险因素

　　荷兰的一项前瞻性调查(CARRE研究)显示：RA患者心血管疾病发病率为13%，2型糖尿病心血管疾病为12%，一般人群为5%，在校正年龄、性别后RA心血管病变比值比(OR)值是3.1，2型糖尿病为2.3。在排除了其他心血管疾病危险因素后OR值仅稍有下降，表明RA本身是独立的心血管疾病危险因素。丹麦的一项全国性随访10年的研究显示：RA心肌梗死发生率1.7%[95%可信区间(CI)15%～1.9%]，与糖尿病完全相同1.7%(95%CI1.6%～1.8%)，这种风险与年龄相关，尤其是50岁以上的妇女其风险增加5.5倍。

　　2RA慢性炎症是心血管疾病的重要危险因素

　　校正血脂、收缩压、吸烟、糖尿病、体质量指数等传统心血管疾病危险因素后，RA患者心血管事件发病率仍较普通人群高3.17倍(95%CI1.33～6.36)。因此传统的危险因素不能完全解释RA患者心血管疾病情况。慢性炎症在RA患者心血管病变过程中发挥了重要的作用，RA滑膜炎与动脉粥样硬化在炎症和免疫机制方面有显著的相似性，受累组织具有大量活化的巨噬细胞释放或诱导炎性介质等，如巨噬细胞移动抑制因子(MIF)可促进炎症和免疫反应，并诱导其他炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、IL-17等产生，共同参与动脉粥样硬化的发生发展，血清MIF水平升高可能作为RA患者发生动脉粥样硬化的预测指标。在校正了传统的心血管疾病危险因素后，提示RA疾病活动指标如类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、类风湿结节、C反应蛋白(CRP)、关节肿胀数、骨破坏等是RA患者发生心血管疾病的危险因素。疾病活动指数(DAS)28≥5.1可作为心血管疾病的预测指标(OR=1.3，95%CI1.1～1.6)。而大多数心血管事件发生是由于血小板不稳定和RA炎症使得粥样斑块较非炎症状态更容易、更早破裂。有效的治疗缓解RA疾病活动可降低心血管疾病风险。

　　3RA心血管病变的预测指标

　　颈动脉内一中膜厚度(IMT)是一个重要的早期临床前动脉粥样硬化的敏感指标，并可以预测未来发生心血管疾病的可能，但RA在这方面的研究尚较少。文献报道在排除高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等传统的心血管疾病危险因素后，RA患者颈动脉硬化发生率为52.17%，其中内-中膜增厚(IMT≥0.85mm)27.5%、动脉粥样硬化斑块形成(IMT>1.3mm)24.6%；而超声心动图78.3%的RA患者存在异常，其依次为左室顺应性减低、瓣膜反流、主动脉瓣钙化等，明显高于年龄、性别匹配的健康对照组动脉硬化发生率(15.8%)和超声心动图异常(26.3%)(P均<0.01)。血脂紊乱是RA合并心血管疾病的临床前表现，并且是炎症和动脉硬化的血清标志物，RA患者高胆固醇、高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇(HDI-C)与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。而RA患者心电图异常与健康对照组差异无统计学意义。因此，超声检测颈动脉内膜厚度可能成为评估RA患者早发动脉粥样硬化的敏感指标，超声心动图等对预测RA患者的心血管病变可能有一定的价值。由于相关研究较少，需要进一步的观察研究。

　　4要重视RA心血管病变的防治

　　RA心血管病变可以在疾病早期，甚至在疾病的发生之前，并贯穿于疾病始终。因此，首先要提高对RA心血管风险的认识。

　　2010年欧洲抗风湿联盟(EUIAR)提出了关于RA和其他炎性关节炎(强直性脊柱炎、银屑病关节炎)心血管危险处理的建议，其中RA的心血管疾病增加最为显著。

　　10条建议中有关RA的心血管疾病处理包括：RA是心血管疾病的高危因素；对所有的RA患者应进行心血管疾病风险评估；对病程≥10年、RF或抗CCP抗体阳性和出现关节外表现的3种情况中的2项者应在心血管疾病危险因素评分基础上乘以1.5；应该使用总胆固醇/HDL-C比率；使用他汀类降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，因为它们有潜在的抗炎作用；控制RA活动可以降低心血管疾病风险[最好的证据是抗TNF和甲氨蝶呤的治疗]；环氧化酶(COX)-2抑制剂和大多数非甾体抗炎药(NSAIDs)对心血管风险的作用尚需进一步研究，因此在使用时应进行仔细评估，尤其对有心血管病史和高风险因素的患者；尽可能使用低剂量糖皮质激素；吸烟的RA患者应戒烟。

　　因为该推荐建议是基于2008年5月以前发表的文献，之后又提出年龄及更加精确的心血管疾病评估，如Reynold风险积分(包括CRP)、QRISK2公式[将RA(如糖尿病)作为独立危险因素]。进一步要求对所有RA患者进行心血管疾病危险因素的评估，并贯穿于整个日常临床工作中。

　　虽然目前的临床抗风湿药物研究设计没有将RA的心血管疾病作为终点观察，CORRONA研究显示：抗TNF治疗有效的患者心血管疾病的风险较未用生物制剂、未用甲氨蝶呤等改变病情抗湿药的患者降低2倍以上。RA患者使用甲氨蝶呤同时服用小剂量叶酸(2.5mg/d)可降低甲氨蝶呤所致血浆同型半胱氨酸水平，减少心血管疾病。羟氯喹被证明可以减低RA患者患糖尿病及高脂血症的风险。

　　总之，一系列的研究证明，RA和糖尿病一样是心血管疾病独立的危险因素，在过去的10年内由于认识到位、积极防治，使糖尿病的心血管疾病已经减少，但对RA患者心血管疾病的认识、处理和研究还远远不够。虽然RA的关节病变令患者痛苦不堪，但风湿科医生应谨记真正夺去RA患者生命的是隐藏在关节病变背后的心血管病变，提高对RA患者心血管病变危险因素的认识、研究和积极防治将改善RA患者的预后。