类风湿性关节炎及治疗药物或影响女性生育能力

　　能否有方法预防 RA 患者的生育能力低下？人们已经研究到 RA 患者的生育能力低下数十载。但是未分析 RA 患者子女的数目少的具体原因，并且至今设计这方面的研究只有观察研究。

　　Brouwer 等人对延长患 RA 妇女的自然生育时间 （time to-pregnancy ，TTP) 的因素进行了分析。在荷兰他们针对患 RA 妇女开展一个有关改善类风湿性关节炎妊娠情况（Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis ，PARA）大型的前瞻性队列研究。

　　入组 245 名患有类风湿性关节炎的女性，205 名（84%）患者已怀孕，64（31%）名患者 TTP 延长大于 12 个月。生育率低下达 42%，其中包括 64 名 TTP 延长的患者，和 40 名 2 年内未怀孕的患者。

　　通过 DAS28 来评估疾病的活动性，发现疾病的活动性，孕前使用 NSAIDE 药物以及每天使用 >7.5mg 强的松是延长 TTP 的危险因素。

　　发现：RA 的活动性和延长 TTP 的相关。在 SLE 患者中，发现垂体卵巢轴的负向干扰，对月经周期的规律性造成影响。有趣的是，月经周期的不规律和激素的不平衡，例如：孕激素水平和高泌乳素血症都和 SLE 的活动性有关系，与治疗无关。

　　疾病活动高往往与和强化治疗有关。Brouwer 等发现使用 NSAIDs 治疗或每天服用强的松超过 7.5 毫克女性类风湿关节炎患者有 TTP 延长。由于含有环加氧酶（COX-1 和 COX-2 的抑制剂， 也被称为前列腺素 G/ H 合酶 1）长期接触 NSAIDs 可能会导致未破裂黄素化卵泡（LUF）综合征。

　　对于卵泡壁破裂和卵子的释放是必须的。抑制卵泡破裂要求高剂量的 NSAIDs 抗炎类药物，和 COX-2 的选择性抑制剂比非选择性抑制剂为更有效。然而，通过分析患者活动性和非活动风湿患者接触 NSAIDEs 类药物得出， 活动性的风湿类疾病实际上可能会降低 LUF 的发生的可能。

　　皮质醇在生育方面效果是复杂的，并且包括抑制繁殖的作用。皮质醇作用在几个方面：干扰下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴；通过抑制 pholipase A2 酶；COX-2 抑制剂最终发展成 LUF 综合征; 或者也可以直接作用于子宫内膜。另有研究表明对垂体 - 卵巢轴的影响以降低促黄体激素脉冲频率以及降低氢化可的松后血药浓度。

　　与此相反，通过连续使用大剂量的地塞米松诱导的大鼠能产生黄体抑制剂。

　　皮质醇可能通过来干扰垂体 - 性腺轴的另一种可能的干扰引起月经周期不规则。研究表明青少年发病的 SLE 患者服用高剂量的泼尼松（>20 毫克）或低剂量（10 毫克）并不影响月经周期。SLE 患者的生育能力并不受泼尼松治疗的影响。

　　Brouwer 给临床医生提供了重要的方向。警示临床医生注意女性类风湿关节炎的生育能力低下的比例，采取措施克服这个问题，特别是越来越多的妇女包括 RA 患者，都将他们的第一胎延期到 35 周岁以后。

　　随着年龄增加，卵巢储备减少和长期使用 NSAIDs，可致 RA 患者生育力低下。尽管 PARA 未提及，但妇科的历史和心理因素的影响，以及伴侣生育能力低下等情况也应该纳入考虑。

　　怎样能避免 RA 患者生育能力低下？

　　Brouwer 等研究得出疾病活动度高可能会损害生育能力。然而，我们需要更进一步来研究促炎细胞因子和 >7.5 毫克强的松对生殖的作用。同时，有三分之一的女性类风湿关节炎患者 TTP 延长，更谨慎使用 NSAIDs 和强的松可能有利于病人。

　　这项新研究强调了另外一点：尽管积极尝试，RA 患者仍不受孕，最好在六个月内，最迟一年内，由妇科医生进行详细的评估。