女性内分泌与骨质疏松

　　骨质疏松症（OP）是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加，易发生骨折的全身性疾病。随着社会老龄化的趋向，骨质疏松症已成为一个不可忽视的全球性问题,患病率有逐年上升的趋势。据有关资料,骨质疏松在全球常见病、多发病中居第7位,患病总人数已超过2亿,在我国骨质疏松患者已达9000余万人，成为引发数百万人骨折,危害人类健康，影响生活质量的主要疾患之一。现就女性内分泌与骨质疏松症的相关研究进行归纳，综述如下。

　　1、内分泌对骨质疏松的影响

　　内分泌系统是骨代谢的高级指挥中心，通过促甲状腺激素（TSH）、1,25-(OH) 2D3、甲状旁腺激素（PTH）、降钙素等共同维持骨的生成和吸收。病理、生理因素作用下内分泌系统出现紊乱，易导致骨生成减少、丢失增加、骨密度降低，进而引起骨质疏松。临床上常见的内分泌代谢性紊乱包括甲状腺功能亢进症、库欣综合征、糖尿病、女性绝经后及长期应用糖皮质激素等。

　　研究发现，反应骨丢失的骨代谢指标:血清骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、L型胶原羧基末端肽等与甲状腺功能亢进症及其严重程度和持续时间有一定相关性，甲状腺功能亢进症引起的TSH水平降低是发生骨丢失的直接原因。Kumeda等研究发现，绝对和相对胰岛素缺乏及持续高血糖状态可以使成骨细胞功能降低及数量减少，患骨质疏松的危险性增加，糖尿病患者骨质疏松发生骨折的风险明显高于未患糖尿病者。由此可见，内分泌系统与骨质疏松的发生有着极其密切的联系。

　　2、雌激素对骨质疏松的影响

　　生殖内分泌系统通过下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，保证机体正常代谢需求。围绝经期女性内分泌调节功能出现紊乱,主要表现为血中雌二醇水平下降,卵泡刺激素和黄体生成素水平升高, 同时促甲状腺激素释放激素、甲状旁腺激素、降钙素等出现不正常波动，为此易导致骨质疏松等相关疾病。

　　雌激素的分泌对维持骨质稳定起着至关重要的作用，它能刺激成骨细胞增加骨形成，抑制破骨细胞使骨吸收减少，并调节其他激素及活性物质共同维护骨平衡。雌激素受体包括ERα和ERβ两种，不同组织中二者的分布存在差异。卵巢、心血管系统、大脑等组织中以ERβ为主，而ERα在子宫、下丘脑/垂体、骨骼等组织中占有重要角色。绝经后女性受体表达水平有所降低，与体内雌激素水平低下共同作用，致使骨吸收大于骨生成，骨量减少而引发骨质疏松。绝经后的早期5～10年是快速骨丢失阶段，此后骨丢失速度将逐渐减缓。在过去的几十年中，以补充雌激素为主要目的的激素替代疗法（HRT），在某种程度上延缓了女性骨丢失的进展，也证实了雌激素对绝经后骨质疏松的影响作用。

　　3、孕激素对骨质疏松的影响

　　孕激素是女性体内另一重要激素，其作用在骨代谢及骨质疏松防治方面长期以来存在争议。孕激素最初用于绝经后骨质疏松症主要是为预防雌激素替代治疗的副作用，单一运用雌激素治疗绝经后骨质疏松症，可能导致心血管疾病的发病风险，以及子宫内膜癌与乳腺癌的发生率增加。随着研究的深入，人们对孕激素在防治骨质疏松方面的直接作用有了重新认识。大多数学者认为，雌激素是治疗绝经后骨质疏松症的一线药物，对成骨细胞的分化有促进作用，对破骨细胞有促凋亡作用，从而起到增加骨密度、抑制骨吸收，而忽略了孕激素与骨代谢间的密切关系。据报道，孕激素同样可以刺激成骨细胞体外分化、增加骨形成和骨密度、防止骨质流失，与抗骨吸收药物联合应用，可预防和/或治疗女性骨质疏松症。单纯采用孕激素能使更年期症状得以缓解, 同时又可明显促使骨量增加促进骨形成。而在无排卵和黄体期较短的女性,体内血清雌激素正常而孕激素水平降低,其骨密度有明显下降,补充孕激素后骨量会有所增加。最新研究，雌激素和孕激素在骨重塑方面具有协同作用，动物实验证实，雌孕激素联合应用可防治去卵巢大鼠的骨质疏松，增加骨量，降低骨转换率。另外，持续低剂量雌激素加间断孕激素治疗不仅有抑制受体下调作用,在停用孕激素期间还可增加雌、孕激素的敏感性,具有良好的生物学效应。因而严格剂量和配比下雌孕激素的联合应用对治疗骨质疏松具有很好效果，同时，不会引起撤退性出血,子宫内膜厚度和子宫大小亦无明显变化。

　　4、促性腺激素对骨质疏松的影响

　　在促性腺激素与绝经后女性骨代谢相关性研究中发现，绝经后女性血清中卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）水平检测及脊柱侧位腰椎、总髋部和前臂远端的BMD检测，提示血清FSH和LH水平与绝经后妇女骨质疏松有密切关系。卵泡刺激素受体和FSH-β基因敲除的小鼠抗骨质流失能力明显降低。血中FSH水平升高有助于延长绝经过渡期的骨质流失跨度，特别是围绝经晚期。血清骨钙素（OC）、C-末端肽I型胶原（CTX）与女性血清中FSH呈正相关，FSH的上升有助于骨吸收，因此通过对女性血清中FSH的测量可以更全面地评估妇女的骨质流失情况。FSH、LH不仅直接影响绝经后妇女的骨密度，而且通过下丘脑-垂体-卵巢轴反馈性调节女性体内的骨平衡。

　　5、植物激素（大豆异黄酮）对骨质疏松的影响

　　大豆异黄酮从植物中提取而来，与雌激素结构相似，具有微弱的雌激素作用，因此称之为植物雌激素。异黄酮可与骨细胞上的雌激素受体结合，减少骨质流失，同时增加机体对钙的吸收，增加骨密度。有文献报道，体内雌激素水平对大豆异黄酮起调控作用，当机体雌激素水平较高时，大豆异黄酮的生物活性被抑制，当绝经期妇女体内雌激素水平较低不能满足正常生理需要时，则异黄酮体内活性增强并与相应受体结合发挥生物学效应。绝经后妇女摄入大豆异黄酮82mg/d,持续6～12个月，腰椎骨密度较对照组显示是增加的(2.38%)。也有学者持不同意见,尤其对绝经后妇女因雌激素水平下降所致的骨密度降低，认为异黄酮没有保护作用，如Devareddy等动物实验结果，虽然治疗组大鼠的胫骨BMD增加了4.5％，但与去卵巢的对照组比较增加程度差别并不大。

　　大豆异黄酮虽在预防围绝经期及绝经后骨质疏松的疗效上存在争议，但不少专家对其在预防骨质疏松方面的作用还是持肯定态度，作为植物源性雌激素的补充，仍具有很好的开发前景。

　　6、讨论

　　导致骨质疏松的原因很多，常见因素包括饮食、生活方式、内分泌、系统性疾病、药物等。在美国和欧洲，超过30%的50岁以上的妇女患有骨质疏松，其中40%以上患者在余生会经历至少一次骨折，因此绝经后女性骨质疏松值得关注。维持女性雌、孕激素的正常平衡是防止骨量丢失的关键。激素替代存在争议，是否可针对性的应用于治疗绝经后女性骨质疏松有待循证医学。雌孕激素如何实现最佳配伍、剂量、剂型、时间等仍具有探索性。植物雌激素应用于抗骨质疏松，对激素依赖性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌是否也存在危险及长期服用是否损害人体健康等亦需循证医学资料。近年来，他汀类药物防治骨质疏松作用的临床研究值得重视，由于护骨素和核因子NF-kB配体的受体激活剂（OPG/RANKL）是他汀类药物作用、脂肪细胞分化及骨质疏松的共同通路，因此该类药物可能具有绝经后女性骨质疏松的预防，同时还可降低动脉粥样硬化的风险作用。研制与骨骼有高度亲和力的他汀类药物，优化给药剂量及给药方式，减少其不良反应，提高生物利用度，从而最大程度发挥其治疗骨质疏松的潜能等问题值得研究与探索。骨吸收抑制剂和骨形成促进剂如何联合应用, 基因及干细胞探索性研究，以及进一步探索有效而安全的个体化方案为我们所追求。

　　综上所述，女性内分泌与骨质疏松的关系非常密切，绝经后女性卵巢功能降低导致激素分泌紊乱，易引发骨密度降低、骨量丢失等一系列骨代谢异常，影响女性健康和生活质量，因此，特别需要普及、提高预防未病意识。