动脉粥样硬化和骨质疏松

　　一、前言

　　动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）和骨质疏松(osteoporosis，OP) 是都是常见的老年性疾病，且两种疾病常同时存在。随着人口的老龄化，这两种疾病的发病率正逐渐升高，已成为两个重要的公共健康问题。

　　人群纵向研究发现[1][2]，血管钙化的程度与骨质疏松严重程度呈负相关，即骨质丧失越多，血管钙化进程越严重。骨质疏松患者的冠状动脉钙化积分和颈动脉内中膜厚度(IMT) 明显高于非骨质疏松患者；高血压冠心病病人腰椎BMD低于非高血压冠心病病人，动脉粥样硬化病变程度与BMD呈负相关。

　　二、动脉粥样硬化和骨质疏松的共同发病机制

　　越来越多的证据提示，动脉钙化与骨质疏松不但存在许多共同危险因素，还拥有许多共同的病理生理及生化改变。既往的研究显示与老化相关的机制、吸烟、糖尿病、雌激素缺乏、低维生素C、维生素D 和维生素K 血症、氧化脂质和自由基生成增多等均参与了血管钙化与骨质疏松的发生发展，近年来血管影像学、细胞生物学、遗传学和分子生物学的发展以及血管钙化动物模型和针对血管钙化的药物治疗均证实除上述因素外，近年发现的一些骨调节蛋白和小分子活性物质亦参与了血管钙化和骨质疏松的共同发病：

　　1、OPG 基因

　　骨保护素(OPG)可能是骨质疏松与动脉硬化的相关分子之一。OPG一经被发现就被证明具有抑制破骨细胞的分化和活性，增加小梁骨量、提高骨密度的作用。OPG在骨、心血管系统、肾脏、肺等多种组织中均有表达，主要由组织中的平滑肌细胞和血管内皮细胞生成。过量表达OPG的OPG转基因(OPG+/+)小鼠表现为骨质硬化症，骨质坚硬，骨髓腔缩小，呈明显的大理石样变，而OPG基因敲除(OPG-/-)小鼠在成熟前即显示严重的骨质疏松及主动脉和肾动脉钙化。OPG基因缺失小鼠骨中钙和磷大量流失。而血清中钙磷水平没有明显异常，提示钙磷代谢异常不是OPG缺失导致动脉钙化的原因。然而如果将OPG基因敲除小鼠与OPG转基因鼠杂交则可完全阻止主动脉钙化和骨质疏松的发生，提示OPG缺乏可能是引起这两种疾病临床症状的关键[3]。

　　2、骨形态发生蛋白（BMP）

　　另一种与骨代谢密切相关的蛋白是BMP。BMP是最有效的促骨形成剂之一，其中BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-9促进骨形成的能力较强，且在血管钙化灶中均有发现，研究最广泛的是BMP-2，血管钙化灶中BMP-2和Runx2/cbfa-1 的水平较正常组织明显增加，BMP-2正是通过刺激Run2/cbfa-1的表达，在血管钙化中发挥重要作用。体外研究发现BMP-2还可抑制血管平滑肌的增殖，而这种作用可能是通过p21cipl/wafl实现的。

　　3、基质Gla蛋白

　　基质Gla蛋白(MGP)是一种骨基质蛋白，在人体多种组织中均有表达，但主要表达于骨骼与血管动物实验发现，MGP基因敲除的小鼠在出生后2周就表现出广泛而严重的动脉钙化，提示这种蛋白有抑制血管钙化的作用。MGP对血管钙化的抑制作用可能是通过抑制BMP，进而抑制间充质细胞分化为成骨细胞来实现的，当缺乏这种抑制作用会导致血管间充质细胞分化为骨细胞而增加血管钙化。MGP对BMP的作用不但依赖于MGP的浓度，还依赖于MGP的羧基化程度，从血管钙化灶中分离出的MGP表现出明显的羧基化不全，因此，MGP的功能缺陷可能是血管钙化的危险因素。

　　4、脂质氧化

　　脂代谢异常对心血管疾病的影响已非常明确，同时基础研究也发现氧化的脂质和脂蛋白可以抑制成骨细胞的分化成熟并诱导其凋亡。新近的研究显示，氧化的LDL可以被成骨细胞摄取，被摄取的LDL会破坏成骨细胞内溶酶体膜的稳定性，从而加速成骨细胞的死亡。高血脂还可以促进破骨细胞的分化，并增强其骨吸收的活性。

　　5、糖代谢异常

　　糖基化终产物及高血糖对骨量及血管病变的影响。高血糖可以影响钙磷代谢、抑制胰岛素样生长因子的合成和释放、增加骨小管内破骨细胞的活性对骨质疏松的发病产生影响。高血糖时，糖基化终末产物合成增加。研究发现，糖基化终末产物通过与原始成骨细胞上的糖基化终末产物受体结合抑制成骨细胞的发育与成熟；糖基化终末产物刺激细胞因子，通过受体与非受体介导途经促使炎症发生，内皮细胞功能紊乱，加速动脉粥样硬化的发生发展。

　　6、胰岛素

　　胰岛素可刺激成骨细胞核酸合成，而成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素不足可使成骨细胞数目减少、活性降低。胰岛素可以促进1，25双羟维生素D的合成，其合成不足进一步加重骨矿化障碍。

　　7、雌激素

　　雌激素的缺乏可导致溶骨作用和动脉硬化。雌激素缺乏(或卵巢功能不全)通过增加骨再塑频率而加强骨再塑。雌激素治疗能逆转这改变，使骨再塑恢复到绝经前水平。同时，雌激素增加小肠钙吸收，减少尿钙丢失，回调PTH至正常水平。另一方面，据报导更年期妇女长期使用性激素替代治疗（HRT）可以使血中总胆固醇及甘油三脂的水平明显降低，从而减少动脉硬化、冠心病的危险，对心血管系统起保护作用，还能降低妇女冠心病的发生。

　　8、维生素D

　　维生素D的受体广泛分布于全身的各个器官系统，除骨、肾、肠等器官外，还包括心脏和血管壁，这成为维生素D影响心血管系统的基础。高VitD3血症能增加血管壁平滑肌细胞上的VitD受体数量，使细胞摄钙能力大为增加。动物实验显示VitD3造成的骨钙丢失并异常动员转移至血管可能是血管钙化与骨质疏松相关因素之一。促进骨形成或抑制骨吸收可能通过对抗VitD3的这种效用而发挥减轻血管钙化的作用。

　　9、甲状旁腺激素

　　甲状旁腺激素(PTH)作用的效应主要是升高血钙和降低血磷，调节血钙和血磷水平的稳态。PTH 加强骨细胞溶解骨钙和破骨细胞吸收骨基质的作用，使骨钙不断从骨组织中释出，同时加强肾Ia 一羟酶的活性，促进1,25-vitD3的合成，升高血钙。其对骨密度的影响已毋庸置疑。而LiHui—yun等叫发现慢性肾功能衰竭的患者血清iPTH与动脉粥样硬化病变有关，可能是加速其动脉粥样硬化的危险因素。但其在肾功能正常的患者中对动脉粥样硬化的影响还有待进一步的研究讨论。

　　三、动脉粥样硬化与骨质疏松症相互关联的治疗进展

　　1、他汀类

　　对于As和心血管疾病的患者，他汀类的使用益处已经得到了肯定。而他汀类在骨代谢方面的益处也可独立于调脂作用，他汀类除了直接抑制3 羟3甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶、减少胆固醇的合成外，还间接抑制甲羟戊酸途径中类异戊二烯等中间产物如焦磷酸法呢酯(FPP)、焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯(GGPP)的合成。在体外研究显示他汀类可抑制破骨细胞活性，还可通过抑制BMP信号途径抑制骨形成。在一项对19个研究结果的Meta分析中显示他汀类药物之间不同的亲脂性和亲水性，使它们对骨量产生不同的影响，亲脂性他汀类(洛伐他汀、辛伐他汀)对髋部(TH) 和股骨颈(FN) 的骨密度有影响，而亲水性他汀类( 阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀) 却对髋部和股骨颈的骨密度没有影响。在使用他汀类药物的患者髋部和股骨颈的骨密度与对照组比较明显增高(大于0.02SD)。

　　2、二磷酸盐

　　二磷酸盐是焦磷酸盐的类似物，含有一个碳原子而非氧原子，可抑制草酸钙结晶的形成和聚集，并且结合磷酸钙结晶，抑制其增长、结晶和崩解。其主要的药理作用是抑制骨的重吸收，而广泛用于治疗骨质疏松症。另外，它还能够有效抑制体内的钙化。在动物实验中二磷酸盐能抑制As的发展，并且这个作用独立于血浆钙水平的降低；另外二磷酸盐的保护效应是通过抑制甲羟戊酸途径，减少FPP和GGPP的形成，导致巨噬细胞凋亡，并通过增加吸收OX-LDL和影响细胞复制而阻止泡沫细胞的形成。

　　四、维生素K

　　维生素K作为维生素K依赖羧化酶辅因子参与多种维生素K依赖性蛋白的谷氨酸残基羧化。其中骨钙素(OC)和基质- 羧化谷氨酸残基蛋白中骨钙素和基质- 羧化谷氨酸残基蛋白(MGP)与骨质疏松和血管钙化密切相关。维生素K 摄入低的人群未羧化骨钙素增加而影响骨基质的矿化，这将导致骨量丢失和髋部骨折风险增加，补充维生素K 治疗可以减少骨量丢失同时降低骨折风险。MGP主要在软骨细胞和血管平滑肌细胞中表达，在防止动脉钙化上发挥重要作用，有队列研究发现存在动脉钙化的人群日常摄人的维生素K 比没有动脉钙化的人群少，补充维生素K 的患者其颈动脉弹性的下降小于对照组[4]。

　　动脉粥样硬化与骨质疏松症均为发病率较高的老年性疾病，已成为两个重要的公共健康问题。不但大量的临床研究发现两者常共同存在，分子生物学研究也证实两者存在许多共同的发病机制，主要涉及：OPG/RANKL/RANK系统、BMP、MGP、脂质氧化、维生素D等。目前已有研究提示某些药物在增加骨量的同时可以减少动脉钙化的进展，但尚需进一步大规模的临床研究加以证实。