风湿性疾病常用治疗药物与骨质疏松症

　　1. 糖皮质激素

　　1.1 糖皮质激素性骨质疏松症（Glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）的流行病学

　　糖皮质激素（GC）由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，广泛应用于风湿疾病的治疗中。而GIOP是糖皮质激素治疗最严重的副作用之一，其导致椎体和非椎体骨折风险增加。GIOP的特征是低骨代谢和骨折，这些症状发生率高达30%~50%。GIOP造成松质骨的骨量流失更为显著，表现在脊柱和肋骨等，增加椎体骨折风险。研究显示，在GC治疗的1年内骨量快速丢失达3%~5%（高于绝经后），之后随着治疗持续保持每年0.5%~1%的骨量丢失。高达30%的GC治疗患者将发生1次以上脆性骨折，其椎体骨折风险高于正常人群2~5倍。同时，GC治疗患者由于骨质量的下降，在BMD相当的情况下，骨折风险要更高[1]。

　　没有任何剂量的GC治疗是所谓安全的。GIOP患者发生骨折的BMD值要比同等的绝经后妇女更高。因此，对于绝经后骨松的治疗指南并不适用于GIOP治疗。GIOP患者BMD在-1.0到-1.5之间时，就需要进行骨松治疗[1]。

　　1.2 GIOP的病理学机制Caspase-3-半胱天冬酶3；GSK3β-糖原合酶激酶3β；Dkk-1-dickkopf-1；PPARγ2-过氧化酶增殖活化受体γ2；Runx2-劣化相关蛋白2；BMP-骨形态发生蛋白；RANKL-核因子-κB配体受体激活剂；OPG-骨保护素；

　　早期形态学研究显示，GC治疗患者骨形成减少，其特征是骨矿化率降低，成骨细胞数量减少，而骨吸收保持不变甚至升高[1]。

　　最新研究证实，GIOP的机制应当包括：成骨细胞及骨细胞的凋亡增加，受损的成骨细胞分化，以及破骨细胞寿命延长[1]。

　　1.2.1成骨细胞及骨细胞凋亡增加

　　GC 诱导成骨细胞及骨细胞凋亡增加，导致骨形成显著减少，同时骨细胞减少影响了骨骼网状系统出现断裂影响骨骼损伤修复，降低骨强度。最新研究显示，GC通过激活Caspase-3诱导成骨细胞和骨细胞凋亡。而成骨细胞凋亡还与Wnt信号通路中的糖原合酶激酶3β (GSK3β)激活有关，Wnt信号通路在骨代谢特别是成骨过程中发挥重要作用。通常，Wnt信号通路与低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP-5/6)及其共受体β-catenin结合，诱导靶基因转录和之后的骨形成。而GC通过提高Wnt信号通路抑制剂水平，如dickkopf-1等，抑制Wnt通路表达[1]。

　　1.2.2影响成骨细胞分化

　　GC还通过下列途径损害成骨细胞功能。GC通过干预骨形成蛋白通路和Wnt信号通路，抑制成骨细胞分化。此外，GC刺激骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化而取代正常的成骨细胞分化，这一过程通过介导过氧化酶增殖活化受体-γ2高度表达和成骨转录因子劣化相关蛋白2抑制完成。最新研究显示，高剂量GC通过抑制AP-1导致骨髓基质干细胞向脂肪细胞的大量分化，这也显示AP-1的转录抑制不仅介导抗炎作用而且与骨强度下降有关[1]。

　　1.2.3破骨细胞凋亡减少寿命延长

　　与之相反，GC导致破骨细胞凋亡减少。核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）上调和骨保护素（OPG）抑制，延长破骨细胞寿命。GC对破骨细胞直接作用导致骨重吸收的抑制，干扰破骨细胞褶皱边缘形成和细胞骨架[1]。

　　1.2.4 对骨骼的间接影响

　　除了对成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的直接影响，GC还对骨骼有间接影响。如抑制胃肠道对钙的吸收以及肾小管对钙的重吸收，造成低钙血症或甲亢症状，损害骨代谢。同时，GC通过转入抑制骨钙素和I 型胶原影响骨矿化。此外，GC还可能导致跌倒风险增加[1]。

　　1.3 GIOP的治疗策略

　　1.3.1 一般措施

　　首先，治疗应考虑最低疗效剂量GC以及最短时间应用。 患者在进行GC治疗时应戒烟，避免过量饮酒，并保证足量钙摄入和进行负重锻炼。 此外，推荐患者评估跌倒风险进行管理。各种有效的钙剂和维生素D补充剂在GIOP的治疗中也是必须的[1]。

　　1.3.2骨折风险评估

　　通过一系列骨折风险评估模型（如FRAX Tool）对患者进行骨折风险评估，从而区分具体的患者因素进行针对性治疗，而不是单纯依赖BMD值[1]。

　　1.3.3药物治疗

　　大量循证医学研究证实，双膦酸盐能够有效预防激素导致的骨量丢失，也是ACR的GIOP防治指南推荐用药。阿仑膦酸钠能够有效提高患者腰椎BMD[1]。

　　周期性低剂量的PTH治疗，能够扭转激素导致的骨形成降低，提示了可能更有效的治疗方案。特立帕肽(1-34PTH) 在一些GIOP治疗的研究中显示了相对双膦酸盐更好的疗效[2]。

　　同时，针对Wnt信号通路以及RANKL/OPG通路的新药开发，可能带来更加理想的疗效，也为GIOP的治疗提供了更加广阔而有效的方向[1]。

　　2.环孢霉素A

　　体外试验显示其抑制破骨细胞活性和骨的重吸收，然而体内研究表明，环孢霉素显著提高骨吸收从而导致骨量流失。环孢霉素作用导致T细胞因子产生的改变以及继发性甲亢造成维生素D代谢紊乱。并且，考虑疾病因素以及激素的联合应用，环孢霉素对于BMD以及骨折风险的影响大大增加[3]。

　　由于骨量流失发生在免疫抑制治疗的前期，及早补充钙剂、维生素D，积极应用抗骨吸收药物变得非常重要[3]。

　　3.质子泵抑制剂

　　质子泵抑制剂在风湿疾病治疗中也广泛应用。尽管体外试验显示，对于破骨细胞褶皱边缘的质子泵抑制能够降低骨的重吸收。但是在临床使用中，质子泵抑制剂减少了肠道对钙的吸收，并在体内增加骨重吸收。因此，根据其使用剂量和疗程，质子泵抑制剂能够降低腰椎和髋部的BMD，提高椎体和非椎体的骨折风险。通常撤药后1年后骨折风险恢复[3]。