绝经后骨质疏松症的临床中药治疗进展

　　绝经后骨质疏松症(PMOP)指妇女绝经后因卵巢功能衰退、雌激素水平下降而导致体内的骨吸收大于骨形成，出现以全身骨量减少和骨显微结构破坏为特征的一种代谢性疾病，临床主要表现为骨痛和骨折率增加。中医学中无“绝经后骨质疏松症”这一病名，依据其临床症状及病因病机，多将其归属为“骨痿”的范畴。据有关资料显示，全国骨质疏松患者已近7000万人，PMOP约占80%，而且随着人口不断老龄化，其患病率还将进一步增加。因此PMOP的防治日益受到国内外学者的重视，笔者现将其近年来临床中药治疗情况整理如下。

　　1、单味中药作

　　笔者对2000-2013年间用于治疗PMOP的91首疗效较为确切的验方进行统计分析显示，在出现的110味中药中，用药频次前10位的中药依次为淫羊藿、熟地、黄芪、当归、杜仲、补骨脂、丹参、山茱萸、山药、骨碎补。主要为补虚药和活血化瘀药。这些单味药代表着中医治疗PMOP的核心用药，为临床用药提供了理论参考。一直以来，大量国内外学者都试图从现代药理学角度阐述这些经验用药的机理，其中实验研究较为成熟的有淫羊藿、杜仲、骨碎补等。

　　淫羊藿

　　淫羊藿又名仙灵脾，性味辛、甘、温，归肝、肾经，具有补肾壮阳、祛风除湿的作用。其抗PMOP的有效成分主要为黄酮类物质，如淫羊藿苷、淫羊藿素等。

　　目前有关淫羊藿抗PMOP的作用机制尚不清楚，一般认为其分子机制可能是多种基因的差异表达。骨保护素(OPG)是近年来防治骨质疏松症领域的重大发现，属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的新成员。它与细胞核因子kB受体活化因子配体(RANKL)、细胞核因子kB受体活化因子(RANK)组成OPG/RANKL/RANK系统，其中OPG是RANKL的假性受体，可与RANK竞争性结合RANKL，阻止RANKL与RANK之间的相互作用，从而抑制破骨细胞的分化与活性，抑制骨重吸收过程。最新实验研究表明，淫羊藿苷可通过增加OPG mRNA的表达来抑制破骨细胞(OC)的分化和成熟，从而有效抑制骨吸收。

　　对成骨细胞(OB)来说，淫羊藿苷虽然不能促进其增殖，但可能通过上调骨形态形成蛋白-2(BMP-2)、骨形态形成蛋白-4(BMP-4)，进而促进其分化过程中的关键转录因子 Cbfα1的表达，并启动Cbfα1下游的一系列成骨相关基因的表达，从而促进成骨细胞的分化。

　　此外，近年来随着干细胞(SCs)研究的深入，骨髓腔内的脂肪细胞尤其是脂肪形成在PMOP发病中的作用逐渐引起人们的关注。宋纯理等就骨质疏松发病机制提出了“脂肪细胞过剩”途径的假说，进而提出通过抑制骨髓干细胞（BMSCs）的脂肪分化，使得在促进其分化为OB的同时抑制OC的分化与增殖，为本病的防治提供了新的理念。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的亚型PPARγ是脂肪分化的主要调控因子，可通过阻止Cbfα1的表达来抑制OB的活性，对BMSCs 的成脂分化起关键性调控作用。淫羊藿含药血清可抑制PMOP大鼠BMSCs成脂分化过程中PPARγ mRNA的表达，从而抑制BMSCs成脂分化，达到防治PMOP的目的。因此调控BMSCs成骨和成脂分化平衡是淫羊藿防治PMOP的重要机制之一。另外，刘波等认为淫羊藿还可通过提高性激素水平，清除活性氧，发挥对PMOP的防治作用。武密山等则认为这与其能选择性上调下丘脑和海马雌激素受体α(ERα)及ERβ mRNA的表达有关。

　　杜  仲

　　杜仲性温，味甘，归肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、止痛、安胎的功效。其有效化学成分主要为木脂素类和黄酮类等。

　　大量实验研究表明，杜仲能提高去势大鼠的BMD值，缓解骨小梁微结构破坏，改善其骨生物力学性能，具有明显的抗PMOP作用。与淫羊藿略有不同的是，杜仲主要对RANKL及其mRNA表达有明显的抑制作用，对OPG及其mRNA的表达与模型组相比无显著差异。另外，杜仲对BMSCs的成脂成骨分化也具有调节作用。张贤等通过镜下观察发现，模型组大鼠股骨和腰椎骨中均含有大量的脂肪，骨小梁密度也显著下降，而杜仲组偶见脂肪颗粒，骨小梁较为致密。说明杜仲对去势大鼠所致的骨质疏松具有良好的干预作用，也为宋氏等提出的“脂肪细胞过剩”假说提供了佐证。其对BMSCs的调控多与刺激BMP-2、转化生长因子β(TGFβ)和成纤维生长因子2 (FGF2)的表达相关。

　　骨碎补

　　骨碎补性温，味苦，归肝、肾经，具有补肾, 活血化瘀的功效。骨碎补总黄酮是其主要的有效成分。

　　随着人们对PMOP认识的逐渐深入，骨量已不再作为评价抗骨松疗效的唯一指标，与骨量丢失同时存在的骨结构退变越来越受到重视，骨碎补总黄酮不仅能增加去势大鼠的骨量，还能改善松质骨的超微结构及脯氨酸羟化程度，增强骨强度，对防治PMOP具有积极意义。

　　最新研究表明，骨碎补总黄酮的抗PMOP作用可能存在以下几种机制：①促进成骨细胞OPG的表达，抑制破骨细胞的活性并诱导其凋亡；②降低外周血清中白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)含量以及提高降钙素(CT)水平，从而抑制骨吸收的进程；③通过神经递质瘦素(LEP)介导的交感神经活动，降低去卵巢OP大鼠血清中LEP、IL-6水平和骨组织β2-肾上腺素受体(β2ADR)表达，以达到抑制骨吸收的目的；④降低去卵巢OP大鼠血清蛋白本酶K的浓度，抑制其在骨再吸收过程中对骨组织的降解作用；⑤上调Cbfa1表达的水平，促进BMSCs的成骨分化。

　　2、复方制剂

　　目前临床上对PMOP的中医辩证分型还存在争议，但普遍认同肾虚是其主要病机，此外与肝脾不足、血瘀痰浊等密切相关。《内经》中已记载有“肾主骨、生髓”、“骨痿者，补肾法治之”的论述。因此，补肾法是中医治疗PMOP的基本大法。

　　六味地黄丸（胶囊）是治疗肝肾阴虚证的代表方，李东胜等研究发现：其可发挥类雌激素样作用，改善患者骨结构力学及机械力学性能，提升血清中雌二醇(E2) 、降钙素(CT) 和骨钙素(BGP) 的水平，调节人体内环境微量元素平衡，证实了其用于防治PMOP的可行性。

　　陈健等用自拟方巴戟密骨饮治疗PMOP属肝肾不足患者发现，其不仅可有效改善患者临床症状，且能提高患者BMD值及血清OPG水平，有效降低患者血清RANKL水平，是防治PMOP的有效药物。

　　陈树清等从脾肾论治，方用固肾健脾汤（龟板、龙骨、淫羊藿、补骨脂等），其观察结果表明，该方不但能明显缓解OP引起的疼痛，减少骨折的发病率，还能降低PMOP患者的内脂素水平，发挥对体内脂代谢的抑制作用。

　　向楠则认为PMOP所导致的脂代谢异常是中医痰邪为患的表现，其所创的补肾化痰方，在降低TNF-α和IL-6的水平，抑制破骨细胞活性的同时，还能通过降低PPARγ的表达，抑制BMSCs成脂分化，继发性地促进骨形成。表明该方降脂化痰作用在防治PMOP过程中具有积极意义。

　　3、问题与展望

　　综上所述，中药在防治PMOP方面有其独特的优势。其着重于整体，可以多环节、多靶点、全方位地调节机体内环境的平衡，同时还避免了西药存在的副作用大、疗效不稳定、联合应用意见不一等问题，具有良好的应用前景，但尚存在以下几点问题：①缺乏统一的诊断和疗效评定标准；②单味药研究中用药质量参差不齐，动物模型不统一且缺乏对分子或基因水平的深入研究，实验可重复性差；③所研究的大多为经验方、自拟方，用药繁杂，各研究成果之间缺少可比性。

　　可以预见，单一的中西药治疗都无法满足临床防治PMOP的需求。因此努力发挥中医药优势，并结合西医有效治疗，实行优势互补，进一步探索有效而安全的个体化治疗方案，将是未来防治PMOP领域的发展方向。