抗高血压药与骨质疏松症

　　骨质疏松症是以骨量减少，骨微结构的破坏为特征的全身性骨骼系统退化性病变。骨量的减少和骨质的降低使骨组织的物理性能（机械强度）减弱，骨折的易感性明显增高。在美国，近五千万老人罹患骨质疏松症，治疗费用高达120～180亿美元。随着全球人口的老龄化，骨质疏松症和骨质疏松性骨折的患病率将会持续增高。Zhu等报道，我国目前的骨质疏松症患者近五千万人，在50岁以上人群， 31.2％的女性和10.4％的男性患有骨质疏松。据统计，有30%～50%的女性和15%～30 %男性会发生脆性骨折。这已成社会和医疗系统的巨大的负担。

　　近来有关低骨量和心血管疾病相关性的文献渐增。一项系统性回顾分析证实，心血管患者的低骨量和发生骨质疏松骨折的风险显著增加。Majumdar等进行一项50岁以上45509例人群调查，发现心衰是骨质疏松骨折发生的独立危险因素。两者除了有着共同的发病高危因素之外，如高龄、绝经、高血压、糖尿病、吸烟、缺乏运动等，或许还存在共同的病理生理机制，如骨骼矿化和血管钙化沉积具有相同的过程。其中，高钠、低钙摄入，维生素D和维生素K缺乏和体内一氧化氮（NO）过高或者过低已证实是高血压与骨质疏松症形成重要的病理机制。高血压与骨密度（BMD）降低相关，是骨质疏松骨折的危险因素之一。现已证明长期使用噻嗪类利尿剂可以增加骨密度，但其他抗高血压药对骨强度的影响还存在争议。抗高血压药可能由于降低血压间接影响骨代谢，或者直接影响骨细胞活性，但机制尚不清楚。

　　噻嗪类利尿剂

　　一项系统性文献回顾的Meta分析综合21项（400,000例）观察性研究，结果示长期使用噻嗪类利尿剂，髋部骨折风险降低24 %。Bolland等报道，绝经后健康妇女口服双氢氯噻嗪4年（50 mg/天），在下肢和前臂中、远段皮质骨BMD较对照组增加1%以上，但股骨颈与腰椎的BMD变化不明显。Schoofs 等调查7891例55岁以上的人群，使用噻嗪类利尿剂可降低髋部骨折的风险（校正风险比=0.46, 95 % CI 0.21–0.96）。但停药4月后这种保护作用消失。但亦有不同的研究结果认为，噻嗪类利尿剂的使用与骨质疏松骨折的发生无关。

　　噻嗪类利尿剂的靶器官包括肾，小肠及骨，影响钙代谢。在肾脏，噻嗪类利尿剂抑制噻嗪敏感的Na+-Cl-泵，降低肾远曲小管的钠盐重吸收，增加Ca2+的重吸收，而减少尿Ca2+含量约40%。在小肠，也同样促进Ca2+的重吸收。这种钙代谢的正平衡也许是增加BMD的基础。噻嗪类利尿剂对骨细胞的活性有直接正向作用，可刺激成骨细胞的分化及矿化。在成骨细胞胞膜也有噻嗪敏感的Na+-Cl-泵表达，因此噻嗪类利尿剂可增加成骨细胞的钙摄入。

　　血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）

　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）包括肾小球入球动脉的球旁细胞分泌的肾素激活从肝脏产生的血管紧张素原（AGT）生成血管紧张素I（AI），然后经肺循环的转化酶（ACE）生成血管紧张素II（A II）。AII是RAAS的主要效应物质，作用生成血管紧张素II 受体（AT1），使小动脉平滑肌收缩，刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，通过交感神经末梢突触前膜的正反馈时去甲肾上腺素分泌增加。以上作用均可使血压升高，参与高血压的发生。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）主要减少血管紧张素II的生成，同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少，有效控制血压。而血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）阻断组织的血管紧张素II受体亚型AT1，血管紧张素II收缩血管和刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压下降。近来发现血管紧张素II 受体（AT1）在成骨细胞和破骨细胞胞膜都有表达。血管紧张素II 结合于AT1受体，启动cAMP 信号系统可以调控Cbfa1和核激活因子 κB（RANK）受体基因的表达进一步活化破骨细胞和成骨细胞，骨转化率增高，骨吸收大于骨形成，最终导致骨质疏松；此效应可被血管紧张素II受体阻滞剂所抑制。另外， 在动物体内实验，ARB可缓解因雌激素缺乏导致的快速骨微结构衰败。

　　目前的人群调查表明，ACEI可能影响骨代谢，增加女性股骨颈的BMD和男性全身的骨密度，有一定的骨保护作用。Kwok等对1166例和433例分别使用ACEI和ARB进行抗高血压治疗的老年男性前瞻性随访4年。发现相对空白对照组，ACEI可以增加股骨颈的骨密度，但髋部的骨丢失率增加。在老年女性也有类似的发现。Rejnmark 等报道，长期服用ACEI控制血压的患者，骨质疏松骨折风险降低7%（风险比 =0.93; 95%CI, 0.90-0.96）。来自加拿大的队列研究认为，使用ACEI或者ARB的高血压人群，随着剂量的增加，均显著减少减少骨质疏松骨折的发生，但二者之间没有差异。目前这方面文献很少，多为小样本研究，ACEI对骨密度的影响结果差异可能与试验偏倚和血管紧张素转化酶的基因多态性有关。

　　β受体阻滞剂

　　成骨细胞在骨髓内多聚集在交感神经原的附近，在人成骨细胞和破骨细胞胞膜上有β2受体表达。体内或体外细胞培养的试验已证实，β受体阻滞剂对骨细胞的活性有一定影响，主要是与交感神经对骨代谢的调节有关。交感神经张力增加可增加骨转化率，骨吸收大于骨形成，导致骨量减少。最近体内试验证实，普奈洛尔可抑制RANK受体和细胞因子的表达，减少破骨细胞的生成，但对血流动力学指标没有明显影响，其增加骨密度和力学强度的作用，与唑来膦酸和阿法骨化醇的效果相当。而且对于废用性骨质疏松也有同样的增加骨强度的作用。

　　人群流行病学调查发现，在50岁以上人群，使用选择性β受体阻滞剂可增加股骨颈和腰椎的骨密度；可减少骨折的风险，并无性别差异。与年龄、骨密度等危险因素无关。Song等报道，与对照组相比，使用β1受体阻滞剂的人群的骨折风险大大降低。相比于其他抗高血压药物，β1受体阻滞剂的骨保护作用更为显著。一项Meta分析包括13项观察实验，分析年龄段为40～80岁907,000 例使用选择性β受体阻滞剂者，全身骨质疏松骨折风险下降17%（风险比 = 0.83, 95 % CI 0.71-0.93）。2013年的Meta分析包括7项队列研究和9项病例对照研究，进一步证实以前的结果，认为使用选择性β1受体阻滞剂者，全身骨质疏松骨折风险下降15%。尽管从动物实验和人群观察性研究提示选择性β受体阻滞剂可增加骨密度，减少骨折风险，但目前无双盲随机对照的临床试验证实以上观点。

　　钙离子通道阻滞剂

　　钙离子通道阻滞剂对骨代谢的影响的不甚清楚。Shimizu等发现，西尼地平可以抑制去势雌性大鼠体内的因雌激素减少引起的骨丢失，其机制在于通过抑制Ca2+通过交感神经细胞膜上N型钙通道的跨膜内流而抑制交感神经末梢去甲肾上腺素的释放和交感神经活动，同时可能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，起到保存骨量的作用。在去势雄性大鼠，氨氯地平可减低骨转化率，增加全身骨密度，改善骨的生物力学特性。其机理可能是氨氯地平对破骨细胞的直接抑制作用，或者抑制甲状旁腺分泌，间接影响破骨细胞的活性。在人成骨细胞和破骨细胞胞膜上有L型钙通道存在，贝尼地平在浓度为1x10-6-to 1x10-9 M范围内上调 Runx2, BMP2 and OCN基因表达刺激成骨细胞增生和分化。贝尼地平可抑制RANK受体的表达，减少破骨细胞的增殖。在人群的文献证据差异很大。2013年Ay等报道，在新诊断的高血压人群，连续使用氨氯地平12周，体内维生素D水平上升。但更有作者则持相反的观点，认为氨氯地平等钙离子通道阻滞剂对骨代谢并无明显影响。尚无随机对照的临床试验证实钙离子通道阻滞剂与骨密度或骨质疏松骨折的发生间的相关性。

　　袢利尿剂是唯一已证实对骨密度有负性作用的一类抗高血压药物。主要是由于袢利尿剂较少肾脏的Ca2+的重吸收，使尿中Ca2+排出增多；增加血清PTH和1,25(OH)2D水平。Rejnmark 等报道，长期使用袢利尿剂5年，髋部骨折风险增加16% (OR = 1.16, 95 % CI 1.10-1.23), 全身骨折风险增加4%(OR = 1.04, 95 % CI 1.01–1.07)。因此多数学者认为，在绝经后妇女，长期服用袢利尿剂是脆性骨折发生的危险因素之一。

　　总之，骨质疏松症和高血压有共同的发病高危因素，多见于老年人群。对于患者个体而言，二者往往同时存在。因此在进行抗高血压治疗的同时，有必要考虑抗高血压药物对骨密度和脆性骨折发生的影响。目前文献证实，除了袢利尿剂对骨密度有负性作用外，噻嗪类利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂似乎都有一定骨保护作用，可增加骨密度和强度，降低骨质疏松骨折的发生几率。但尚需要双盲随机对照的临床试验和更多基础实验室证据支持骨质疏松症和高血压的相关性及抗高血压药物治疗骨质疏松症的作用。