骨质疏松症的检测指标和治疗研究进展

2016-09-06 来源：医学界骨科频道标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：骨质疏松症是一类以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征的疾病，分为原发型、继发性和特发型，其临床表现主要为骨痛、肌无力、骨折风险性增加，给患者带来极大的痛苦，严重影响患者的生命质量。

　　骨质疏松症是一类以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征的疾病，分为原发型、继发性和特发型，其临床表现主要为骨痛、肌无力、骨折风险性增加，给患者带来极大的痛苦，严重影响患者的生命质量。有研究显示，2006年我国50岁以上的骨质疏松症患者达6 944万人，且呈逐年上升趋势。根据国际骨质疏松症基金会统计，美国和欧洲大约30%的绝经后妇女有骨质疏松症，其中，至少有40%的女性在之后的生命里会发生一次或多次脆性骨折。

　　一、骨质疏松症检测指标进展

　　制维持的动态平衡，一旦平衡被打破，将引起骨代谢疾病的发生，同时引起骨代谢生化指标的改变。目前可检测的骨代谢的生化指标很多，按其分子作用机制大概分为骨形成指标和骨吸收指标两类。前者指成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物，后者是破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物。人在不同年龄段或发生各种骨疾病时，这些指标就会发生变化，从而反映骨代谢的动态变化，所以，通过检测骨代谢生化指标的变化可以了解骨代谢的现状。

　　（一）与骨形成相关的生化指标

　　1．骨钙素：由成骨细胞、成牙本质细胞和大软骨细胞合成，与羟磷灰石结合成小分子非胶原性蛋白，沉积于骨基质中，可以抑制异常的羟磷灰石结晶的形成。其主要功能是维持骨的正常矿化速率，反映骨细胞活动过程、骨组织转化率和全身骨骼的代谢活动，是骨形成较特异的生化指标。血清中的骨钙素水平较稳定，通过检测血清中骨钙素水平，可以了解成骨细胞，特别是新形成的成骨细胞的活动状态。还有研究发现，骨钙素可以通过骨骼肌发挥作用，在一定程度上调节能量代谢。

　　2．I型前胶原氨基端前肽：前胶原转变为胶原纤维质时，I型前胶原氨基端前肽可被特异蛋白酶去除，继而形成骨基质。它是骨形成较为特异和敏感的指标。有研究表明，绝经后的骨质疏松妇女经药物治疗后，血清中I型前胶原氨基端前肽的水平明显上升，脊柱和髋部的骨密度相应增加，骨折风险亦明显下降。Garnero通过15年研究发现，血清中I型前胶原氨基端前肽和I型胶原交联羧基末端肽的水平能够反映骨细胞和骨膜的活性，是很好的生物标志物，检测血清中它们的含量能够在一定程度上预示骨折风险度。

　　3．沉默信号调控因子1（Sirtl）蛋白：是哺乳动物沉默信息调节因子，它是第一个被发现的Sirtuin蛋白家族成员，与酵母菌沉默信息调节因子2( Sir2)同源性高，参与了组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基的脱乙酰化，通过对抑癌基因P53、叉头蛋白家族的亚群( FOXO)、核转录因子-KB( NF-KB)等因子去乙酰化调控细胞增殖、分化、新陈代谢等，在染色质结构、细胞代谢以及肿瘤发病等方面发挥重要作用。目前发现其与骨代谢、骨量关系密切，Sirtl蛋白通过组蛋白的去乙酰化修饰可抑制骨形成，降低成骨细胞中骨钙素和碱性磷酸酶的表达，减少成骨细胞的增殖和分化。Cohen-Kfir等观察Sirtl缺陷小鼠骨骼特性，发现Sirtl单倍体小鼠骨量、骨小梁数目、股骨体积分数、第4腰椎骨矿物质含量显著减少，且矿化沉积率和骨形成率明显降低，雌性小鼠尤为突出。

　　4．骨源性碱性磷酸酶：来源于成骨细胞，是成骨细胞的胞外酶，为血清碱性磷酸酶的同工酶之一，广泛分布于各组织中，是成骨组织特有的指标。骨源性碱性磷酸酶参与骨形成过程，水解磷酸酶、焦磷酸盐，为羟磷灰石的沉积提供磷酸，促进骨盐形成，尤其在碱性环境中较活跃，有利干成骨，是成骨细胞成熟和具有活性的标志物。已有实验表明，在骨质疏松早期，该指标变化幅度较大，可作为观察骨形成变化的敏感指标。骨源性碱性磷酸酶半衰期长，稳定性较好，被认为是能够有效反映骨形成的代表性生化代谢指标之一。

　　（二）与骨吸收相关的生化指标

　　1．肿瘤坏死因子一a( TNF-a)是一种内源性诱导型促炎细胞因子，它参与细胞增殖、分化、炎症等应激反应。TNF-a刺激破骨细胞的生成已被许多研究者证实。骨髓问充质干细胞功能缺陷是发生绝经后骨质疏松症重要因素之一，有研究发现TNF-a抑制小鼠骨髓间充质干细胞的碱性磷酸酶活力、矿化结节的形成以及碱性磷酸酶等的表达，且对骨髓间充质于细胞的成骨抑制作用与其浓度呈正相关，甚至有学者发现其可通过抑制微小RNA-21( miR-21)的表达来调控骨髓间充质干细胞的成骨分化能力。Seif发现去除卵巢的小鼠血清钙离子水平显著降低、骨质减少的同时，伴随血清碱性磷酸酶、TNF-d水平升高，而这些变化在治疗后可明显恢复，与正常对照组水平差异无统计学意义。也有发现报道，绝经后妇女随着雌激素水平的下降，TNF-a水平显著升高，并且可迅速出现骨质疏松，相反，当给予TNF-a抑制剂时，骨量流失会减少。

　　2．嘌呤受体配体门控离子通道7(punnerglc recepterp2x，ligandgated ionchannel 7．P2X7)是P2X家族受体的一员，其离子通道没有选择性，活性与配体有关。P2X，在多种细胞中广泛表达，是一种敏感三磷酸腺苷( ATP)嘌呤受体，在前炎症因子转录过程中起重要作用。P2X，基因敲除的小鼠对热刺激及机械刺激敏感性降低，P2X，受体特殊拮抗剂可以持久保护炎症模型动物。AIP是一种重要的信号分子，在正常生理状态下其水平较低，但在机体受损伤或疾病条件下，可短暂的增加。ATP是P2X7的天然配体，可以激活P2X，嘌呤受体，它主要在成熟的成骨细胞中表达，大量的P2X，则会造成骨骼的损伤，Kariya等通过观察机械张力对ATP产生和骨形成细胞的影响发现，外力刺激诱导细胞外ATP释放，通过成骨细胞内P2X，受体，以自分泌的方式促进骨形成。

　　3．骨保护素是Simonet在给新生大鼠肠cDNA测序时发现的，其结构与肿瘤坏夕匕因子受体和CD40有高度的相关性，是生理功能所必需的物质。骨保护素可抑制破骨细胞活性，也被称为骨保护蛋白或护骨素。骨保护素前体是包含401个氨基酸的糖蛋白，去除21个信号肽后，形成含380个氨基酸的成熟骨保护素蛋白。骨保护素基因敲除小鼠可以出现严重的骨质疏松症，骨皮质和骨小梁均减少，而过度表达骨保护素的转基因小鼠则出现严重的骨硬化症。可见，骨保护素在骨代谢中起重要作用。

　　4．骨保护素( osteoprote-gerin，OPG)/核因子-KB受体活化因子配体( ligand of receptor activator of NF-KB．RANKL)／核因子-KB受体活化因子(receptor activaLor of NF-KB．RANK)信号通路与骨质疏松的发生和治疗有密切联系。RANKL是骨保护素的配基，而RANKL的mRNA主要分布在骨骼、骨髓及淋巴中，其作用为刺激破骨细胞分化，并维持其活性。在骨组织中，多种因素可通过调节OPG/RANKL之间的比例而影响骨代谢。RANKL与RNAK结合，可导致骨吸收增强；在整个系统中，骨保护素是个制动器，可以结合RANKL，抑制RANKL与RANK结合，从而减低破骨细胞的活性[35：。如果RANKL过度表达或OPG异常降低，骨代谢失衡，骨吸收大于骨形成，最终会发生骨质疏松症。研究发现，RANKL过量表达的大鼠骨骼组织中出现骨吸收增加、骨密度减少、骨脆性增加等现象，类似绝经后骨质疏松症表现。Baqhir等发现，骨质疏松模型大鼠骨组织中的RANKL表达升高，治疗后骨密度增加，同时RANKL降低。由此可知，RANKL的异常增加和骨质疏松发生密切相关。刘文等检测384例类风湿性关节炎( RA)患者外周血RANKL和OPG水平，发现外周血RANKL/OPG比值是RA发生骨质疏松症的危险因素。也有研究认为雌激素对骨骼作用的发挥可能与OPG/RANKURANK信号通路有关。

　　二、骨质疏松症治疗进展

　　治疗骨质疏松症最主要的目的是预防骨折，这可以通过减慢或阻止骨质流失、维持骨骼强度、减少或消除可能导致骨折的因素而实现。第二个目的是为了缓解由骨质疏松症引起的疼痛问题。骨质疏松的治疗药物分为3类：第一类是促进骨矿化的药物，是基础用药，包括钙和活性维生素D;第二类是抑制骨吸收的药物，包括雌激素、雌激素受体调节剂、降钙素、双膦酸盐；第三类是促进骨形成的药物，如氟制剂、甲状旁腺激素及类似物。此外还有中成药、运动等也对治疗骨质疏松症有帮助。

　　（一）骨吸收抑制剂

　　1．双膦酸盐是较早、较常见用于临床治疗骨质疏松症的药物，通过对其侧链修饰合成了多种双膦酸盐类药物。但由于口服药物对消化道的刺激性、鼻喷或注射用降钙素的过敏性、药物起效作用慢等因素，导致患者的依从性差，使患者停用或漏服药物，阻碍了骨质疏松症的预防和治疗。而新一代双膦酸类药物唑来膦酸是目前较为高效的抗骨吸收药物，唑来膦酸5 mg短时间(15 min)静脉注射，每年1次，连用3次可明显增加骨密度。Black等进行了为期3年的研究，将1 233例已接受唑来膦酸注射3年的妇女随机分为2组，一组继续接受唑来膦酸治疗，另一组停用唑来膦酸，发现后者股骨颈骨密度下降而前组稳定不变，但两组骨密度均高于治疗前，证明唑来膦酸有利于降低骨折风险。

　　2．雌激素可以通过经典雌激素受体途径调控T淋巴细胞活化，介导免疫因子的产生和表达，影响成骨细胞、破骨细胞的活性和功能。此外雌激素通过降低甲状旁腺素的骨吸收作用，刺激降钙素分泌．促进肾脏产生维生素D3，维持骨质稳定。研究报道，雌激素减少能促进T淋巴细胞增殖的作用，激活的T细胞产生TNF-a增多，促进破骨细胞活化，打破骨的动态平衡。此外，用雌激素治疗绝经后骨质疏松症，在治疗中可能出现子宫出血，增加患者患子宫肌瘤和乳腺癌的危险性，增加深静脉血栓和肺栓塞的发生率。

　　（二）骨形成刺激剂

　　甲状旁腺激素是甲状旁腺合成分泌、含84个氨基酸残基的直链多肽，相对分子质量为9 500，其对骨代谢的作用包括两个方面：一是增强破骨细胞活性，促进骨吸收，使骨钙释放入血；二是在破骨细胞活性增强的同时，增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成。长期慢性作用可促进骨吸收，使骨量减少，但短期和间断给药能够刺激成骨细胞，促进骨形成。Han和Wan在关于甲状旁腺激素类似物药物对骨密度和骨折的治疗作用的研究中发现，椎体、髋骨骨量明显增加，椎体骨折危险性下降。但有报道指出长期大剂量应用甲状旁腺激素会增加大鼠患骨肉瘤的风险，对于人体是否有相似作用尚未见相关报道。

　　（三）新型药物及治疗方式

　　1．基于OPG/RANKURANK系统的治疗研究：骨保护素通过抑制破骨细胞而治疗骨质疏松，一项随机双盲研究将52名绝经后妇女随机分为安慰剂组和观察组，观察组单次皮下注射骨保护素，结果表明，骨保护素可以快速有效抑制骨吸收，但同时发现其可以与抑癌蛋白相结合，从而减弱对癌细胞的抑制作用

　　2．地诺塞麦注射液( Denosumab)：又称AMG-162，是一种针对RANKL的单克隆抗体，它与RANKL亲和力高，从而抑制破骨细胞活性。McClung等观察了皮下注射AMG-162的安全性和有效性，将412例绝经后骨量下降妇女随机分组观察组和安慰剂组，观察组皮下注射AMG-16212个月，发现腰椎、髋骨甚至桡骨远端骨量增加，而骨转化指标下降，且抑制作用对时间和剂量有一定依赖性。

　　3．增加运动量：也对骨质疏松症的治疗有帮助。Burkiewicz等将112名绝经后妇女随机分为对照组和运动组，分别在实验初期和1年运动训练结束后检测血清OPG、RANKL水平，发现与对照组相比，运动组OPG水平明显增加，但RANKL水平变化不显著。值得注意的是，不同的运动方式改变骨密度有明显的部位特异性，即受力越集中的骨骼，骨密度越高。Kaneuji等发现，对大鼠骨祖细胞施加持续、适当机械应力，骨祖细胞骨保护素基因表达可以增加。Hou等。应用不同振幅机械力刺激成骨细胞，发现成骨细胞表达骨保护素蛋白增加，RANKL蛋白表达减少；在mRNA转录水平，OPG的mRNA表达增强比RANKL表达降低幅度更加明显，而增加外力强度，OPG的mRNA表达下降，而RANKL的mRNA表达没有发生明显变化，RANKL/OPG比例上升。因此普遍认为，适宜的中等强度应力刺激引起RANKL/OPG比值下降，有利于骨骼发展；而大强度应力刺激引起RANKL/OPG比值升高，不利于骨骼发展。治疗性运动又分为有氧运动、抗阻运动、冲击运动、振动运动等，均可在一定程度上提高骨强度，改善平衡功能，对预防骨质疏松和骨折有好处。

　　综上所述，骨质疏松症是一类以骨强度降低为特点的常见代谢性疾病，并且发病率逐年上升。早期诊断、早期治疗对于降低骨折风险至关重要。期待更早期、更稳定的检测指标出现，研发出更经济、不良反应更小的治疗骨质疏松症的药物，为骨质疏松症的诊治提供新方法。