绝经后骨质疏松症的双膦酸盐治疗

　　骨质疏松症是一种以骨量降低、骨脆性增加、骨强度下降、骨折风险性增大为特征的全身性、代谢性骨病。骨质疏松症的防治策略主要包括基础措施及药物治疗，其中双磷酸盐是抗骨质疏松治疗的一线药物。双膦酸盐含有P-C-P键，结构稳定，耐高温，且该结构与骨质中的羟磷灰石呈高亲和力，能在骨表面存留数月至数年（见图1）。其与羟磷灰石特异性结合后能够抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨质的吸收。第一代双膦酸盐类药物依替膦酸于1969年在《Lancet》上首次被报道，由Bassett等学者用于治疗儿童纤维发育不良，但随后便发现其抑制骨吸收的作用很弱，长期使用可导致骨软化。但经过数十年间研究者的不断改进，双膦酸盐类药物由第一代的依替膦酸、氯屈瞵酸，到第二代的帕米膦酸，最终发展至第三代的阿伦磷酸、唑来膦酸。2011年中国版的《原发性骨质疏松症诊治指南》已将第三代双膦酸盐类药物推荐为抗骨质疏松的一线用药。

　　双膦酸盐进入体内后优先被骨组织吸收及吸附。与破骨细胞接触后，通过细胞吞噬作用进入胞内。双膦酸盐可通过影响破骨细胞的募集、分化及再吸收的活性，直接诱发凋亡发颠等多种途径干预破骨细胞的骨吸收过程。大部分研究显示，双膦酸盐可通过抑制甲羟戊酸通路，减少参与重要细胞功能蛋白的转录修饰剂异戊二烯酯类物质的形成，最终导致破骨细胞活性下降。此外，双膦酸盐还可作用于破骨细胞前体，减少破骨细胞的数量。

　　现已有多项研究证实，第三代双膦酸盐类药物可有效抑制骨吸收，从而达到治疗骨质疏松症的效果。BlackDM等的研究结果显示：接受6年唑来膦酸治疗的患者全髋骨密度升高4.3%，而接受3年唑来膦酸治疗的患者全髋骨密度仅升高2.8%，且2组对比有显著性差异，表明唑来膦酸5mg可持久提升全髋骨密度。BlackDM等较早的一项纳入2027名患者的随机对照研究也证实，在36个月的随访时间里，阿伦磷酸钠组患者新发髋部骨折的风险显著低于安慰剂组的患者。Venesmaa等在对口服阿仑膦酸钠2年预防假体周围骨丢失的研究中发现治疗组BMD增加5.1％~3.8％，而对照组BMD减少9.9％~17.1％。Harris等的一项入组2456名绝经后妇女的随机对照研究也得到类似的结果，即利塞膦酸组新发椎体骨折的风险显著低于安慰剂组。Lyles等的Meta分析结果显示，每年注射5mg唑来膦酸可有效预防绝经妇女发生各种骨质疏松性骨折且不增加严重不良事件发生率。现已有多种双膦酸盐类药物可供选择，但不同药物的使用剂量及用法有所差异。

　　虽然双膦酸盐类药物现已广泛应用于临床，并已有大量研究证实使用双膦酸盐可有效治疗骨质疏松症，但双膦酸盐长期使用的有效性及安全性目前有待进一步明确。此外，长期使用双膦酸盐导致的并发症，如双膦酸盐相关性非典型骨折、下颌骨坏死等也应得到相应的重视。

　　双膦酸盐相关性非典型骨折由Odvina首先报导，他发现长期服阿仑膦酸钠的患者在无明显外伤诱因下可出现自发性股骨干骨折，且术后骨折延迟愈合甚至不愈合。此后陆续也有类似的病例报导出现。2014年瑞典学者的研究报道双膦酸盐相关性非典型骨折的发生率为0.11%（见图3）。而在动物模型上使用双膦酸盐1年，即可观察到显微损伤的明显积累以及骨韧性的明显下降，故研究者认为在进行长期骨质疏松治疗的时候，骨量虽然会有所增加，但是很有可能在改变骨重建的同时使骨脆性增加，骨折风险加大。而非典型骨折的人群中服用双膦酸盐时间一般超过5年，美国食品药品监督管理局（FDA）在2010年1月对临床医生发布警示，对已使用双膦酸盐超过5年的患者，应定期评估是否需要继续使用双膦酸盐进行治疗。如出现股骨干骨折，应停止使用骨吸收抑制剂。但是，2010年丹麦学者的研究发现，阿仑膦酸钠与股骨转子下和（或）股骨干骨折绝对风险升高无相关性，接受9年治疗与接受3个月等量治疗后即终止患者的转子下和（或）股骨干骨折风险相似。提示此类骨折应归咎于骨质疏松而非阿仑膦酸钠。

　　双膦酸盐相关性下颌骨坏死多见于使用大剂量双膦酸盐类药物治疗的恶性肿瘤多处转移的肿瘤患者，而使用双膦酸盐的患者出现下颌骨坏死的发生率约为0.02%，但双膦酸盐相关性下颌骨坏死的机制目前尚不完全明确。2011年中国版的《原发性骨质疏松症诊治指南》不建议患有严重口腔疾病以及需要接受牙科手术者使用该类药物。此外，2013年澳洲学者报道了一例唑来膦酸引起的罕见不良反应——炎症性眼病。

　　研究者认为双膦酸盐激活γδT细胞后引起的炎症因子的释放可能是上述不良反应的机制。但也有学者发现，在大鼠单次使用唑来膦酸1月后，所有20只大鼠的双眼均未出现炎症。故唑来膦酸引起炎症性眼病的具体机制仍需进一步的研究来证实。总的来说，双膦酸盐类药物安全性较高，是治疗绝经后骨质疏松的较为理想的选择。但目前的问题在于，使用双膦酸盐3年后，我们该如何继续使用双膦酸盐。有研究表明，长期（大于5年）使用双膦酸盐类药物时，患者的BMD在使用后4~5年达到峰值，此后维持于这一水平（见图4）。因此目前认为，初次使用双膦酸盐类药物3~5年后，应对患者重新进行评估，若T值仍小于-2.5，则建议继续使用双膦酸盐，但建议减少药物剂量或延长服药间隔。

　　笔者认为唑来膦酸因1年仅需静脉滴注一次，跟其他剂型的双膦酸盐类药物相比，可有效提高患者的治疗依从性。但与此同时，因一次性进入人体的剂量较大，双膦酸盐使用前后应注意充分水化，笔者的经验是用药前后各使用500ml5%葡萄糖注射液静脉滴注并让患者尽量多饮水。文献报道，初次接受唑来膦酸治疗的患者出现主要不良反应为：流感样症状(11.9%)，发热(6.8%)，头痛(6.2%)，但国内的研究数据显示国人使用唑来膦酸后出现发热及全身骨痛的发生率高于国外文献报道。我们发现，上述相关不良反应可在用药后的4天内逐渐消失，且经NSAID类药物等对症处理后均可明显缓解。随着治疗次数的增多，发生不良反应的几率更低。