妊娠及哺乳期骨质疏松不容忽视

　　因此，妊娠、哺乳期间的骨质疏松是否需要药物治疗还不明确。Kovacs教授等总结了妊娠期、哺乳期骨质疏松的发生机制、临床表现、治疗原则等，近期发表于OsteoporosisInternational杂志。

　　病例1

　　35岁女性，于首次妊娠晚期无明显诱因情况下出现胸腰椎疼痛，仅仅予以保守治疗而未进行检查。产后1年疼痛仍然存在但无明显加重，椎体X线检查为第六椎体压缩性骨折。哺乳20个月、断奶4个月后DXA骨密度检查，结果为L2-L4骨密度0.640g/cm2、T值?4.2；股骨颈骨密度0.327g/cm2，T值?3.8；髋骨骨密度20.545g/cm2，T值?3.5。

　　既往史：拒绝摄入奶制品但无乳糖不耐受，每日钙摄入量平均约为229mg。20岁诊断哮喘，但仅通过吸入器予以糖皮质激素治疗即可控制病情，不需要口服激素。月经稀少21年，四年之前接受4个月的戈舍瑞林（GnRH类似物，可抑制促性腺激素和性激素的合成、释放）治疗子宫内膜异位症。无肥胖、饮食紊乱、剧烈运动、吸烟史，少量饮酒。

　　目前使用的药物包括：口服避孕药孕酮，倍氯美松10mg、福莫特罗6mg雾化吸入，4-6片对乙酰氨基酚（500mg/片）、可待因8mg治疗胸腰部疼痛，不规律服用奥美拉唑治疗胃食管反流。

　　体格检查：身高151cm（已从最高身高下降4cm）、体重45.6Kg，体重指数19Kg/m2。生化、血液学、甲状腺功能检查未见明显异常。其他检查结果为：25羟维生素D50nmol/L，雌激素60pmol/L（75-140pmol/L），黄体生成素LH2.31IU/L（2-9IU/L），卵泡刺激素FSH7.6IU/L（3-10IU/L），催乳素227mU/L（60-500mU/L）。

　　看完这个病例，您也一定会想到一系列的问题：该患者为何会发生骨折？是否需要进一步检查？是否应该予以治疗，如果需要治疗，该用什么药物？在随后的妊娠过程中，是否有骨质疏松性骨折的发生风险？

　　病例2

　　女性患者，13岁月经初潮，随后诊断为霍奇金病。经过手术、化疗、放疗后治愈，但此后无月经来潮。26岁时，依据无法检测到雌激素、明显升高的促性腺激素（LH33IU/L，FSH>80IU/L）诊断为卵巢功能衰竭。随后血液科医生诊断为不孕症，予以低剂量醋酸甲羟孕酮激素替代治疗。醋酸甲羟孕酮治疗一年内发生脑梗和轻度偏瘫，经过运动治疗后基本完全康复，停止雌激素替代治疗。

　　31岁（中风发生4年后）时DXA检查结果：L2-L4骨密度0.678g/cm2、T值为?4.4；股骨颈骨密度0.656g/cm2，T值为?2.7。骨质疏松门诊诊断：骨密度轻度下降，但骨折发生风险较低，药物治疗可以延缓。32岁时，尽管服用钙剂和维生素D，骨密度复查结果为：腰椎骨密度明显下降（0.640g/cm2，T值为-4.6）。予以二磷酸盐治疗，但患者由于恶心不能耐受阿伦磷酸钠、依替膦酸钠治疗而停止用药。8个月后，此时患者33岁。因腰围、体重明显增加担心霍奇金病复发就诊，医生诊断为妊娠晚期。随后，产下一健康男孩。担心骨骼不能耐受哺乳带来的骨量下降，患者拒绝母乳喂养。

　　分娩一年后复诊，与妊娠前相比脊椎骨密度上升到0.715g/cm2，升高12%；股骨颈密度上升到0.742g/cm2，升高15%。但随访两年发现，骨密度下降到妊娠前水平，出现后背、髋部疼痛症状。实验室检查除了卵巢功能衰竭，并不存在引起继发性骨量下降的因素。与第一个病例相比，该患者分娩后骨密度为何明显增加？随后出现的骨密度下降是否应该予以治疗？

　　妊娠期矿物质含量以及骨骼的生理变化

　　妊娠期间胚胎约需30g钙用于骨骼合成，其中80%来自妊娠后期。为了满足母体以及胚胎钙需求，妊娠后期每日钙需要量为100-150mg/kg或在产前六周每日钙需要量为300-500mg，肠道钙吸收增加是妊娠妇女钙的主要来源，后代92%钙来源于妊娠期母体增加肠道钙吸收。

　　成年人骨钙含量约占人体钙量的99%，妊娠期间为了满足胎儿钙需求可能会增加骨吸收。现有数据证实部分正常女性妊娠期间中度骨量丢失，可能与甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的分泌有关。PTHrP由乳房和胎盘分泌，在妊娠晚期分泌达高峰，当其与PTH/PTHrP受体结合后可刺激骨转换，因此产生类似PTH的生物学效应。临床表现为高钙血症、高PTHrP、低PTH。综上，妊娠期间为满足母体和胚胎钙需求，主要代偿反应是增加肠道钙吸收、轻度增加骨钙吸收，骨矿物质含量量下降主要与乳房、胎盘分泌的PTHrP有关。

　　哺乳期后矿物质以及骨骼的生理变化

　　断奶后母体骨骼将会进行骨实质重建和再矿化阶段。啮齿类动物研究发现，断奶24-48h内可引起破骨细胞大面积凋亡、成骨细胞数量显著上升，骨吸收因子被抑制、骨形成因子显著上升，使哺乳期的骨吸收转变为骨重建。

　　对啮齿类动物骨微细结构进行观察发现，断奶后椎骨可完全恢复其组织结构、而长骨的骨小梁则不能完全恢复原有结构。但与妊娠前相比，长骨的横断面直径和体积在断奶后明显增加。

　　DXA骨密度检测发现在断奶后6-12个月，哺乳期下降的骨密度即可恢复至正常水平。

　　妊娠和哺乳对骨骼的远期影响

　　上文已经提及在妊娠期母体骨骼会发生重吸收，在哺乳期甚至更明显。断奶后脊椎骨密度可以完全恢复，而长骨则不能完全恢复，于此同时四肢骨横断面直径也会增加。那么这些改变对骨骼又有什么长远影响呢？

　　这个问题已经被一系列大型流行病调查所解答：哺乳并不会增加远期骨密度降低、骨质疏松、骨折的发生风险。甚至有研究发现妊娠、哺乳对骨质疏松的发生有保护作用。

　　骨折的临床表现

　　以下分别介绍妊娠期、哺乳相关的骨质疏松3个主要表现。

　　1.妊娠期间脊椎骨折

　　在妊娠期或者妊娠后发生骨折的女性，因既往身体健康并无生化、激素和营养学的基线数据。无孕前骨密度检测的资料，那么妊娠期间骨密度是否真正下降仍不清楚。

　　妊娠期间体重平均增加12Kg、脊柱前凸均增加椎体骨折的发生风险。妊娠期发生椎体骨折的女性，往往在妊娠前或者妊娠期存在其他危险因素，比如：成骨不全、LRP5基因激活、高钙血症、特发性骨质疏松、卵巢功能早衰等；其他的因素包括：厌食、低体重、身材矮小、雌激素缺乏或者使用可引起骨丢失的药物（肝素、口服糖皮质激素、GnRH类似物、醋酸甲羟孕酮等）。

　　妊娠期间骨代谢机制已经如前所述：如果肠道钙吸收不足或者吸收障碍可明显增加骨吸收。因此，妊娠期发生骨质疏松的女性往往存在饮食中钙缺乏、乳糖不耐受、维生素D缺乏。

　　2.髋骨短暂性骨质疏松

　　妊娠期间女性发生的椎体或其他部位骨折是病灶痛，与其不同的是，髋骨短暂性骨质疏松属于慢性区域疼痛综合征1型。女性往往在妊娠晚期、哺乳早期出现髋骨疼痛、跛行或者单侧髋部疼痛，偶尔也会出现双侧髋部疼痛。对受影响的股骨头和股骨颈放射学检查可见骨量减少、穿透性增加，DXA检查发现髋部骨密度降低。

　　妊娠期间发生的髋部短暂性骨质疏松到底是偶然因素还是由正常妊娠引起还不确定。一系列研究发现：妊娠子宫产生的压力导致股骨静脉血液瘀滞、局部缺血、创伤、病毒性感染、骨髓过度增长、制动、胚胎对闭孔神经的压迫等均与骨质疏松相关。

　　3.哺乳期骨折

　　上文已提及哺乳期如何引起骨吸收，而且这种骨吸收在松质骨更快更明显，松质骨的大量丢失解释了为何椎体压缩性骨折发生率明显高于其他部位骨折的发生。骨折之所能发生，是因为哺乳期间发生了不可耐受的骨密度下降。尽管大部分女性骨密度不会引起明显的临床表现，但合并其他引起骨折危险因素的女性依然不提倡母乳喂养。

　　治疗

　　妊娠相关的骨质疏松治疗证据是有限的。没有大型临床试验研究药物或者手术治疗的有效性。反而，合理的临床决策必须权衡治疗的潜在获益和可能发生的风险之间的关系。

　　1.非药物治疗

　　对于所有经历低创伤性骨折的女性，均应适当的增加钙和维生素D的摄入：钙摄入量应至少120mg/天，维生素的摄入至少保证25羟维生素D>50nmol/L或75nmol/L以上。鼓励适当的运动以维持骨量、骨强度。如果检查见到特殊的营养缺乏，应该予以相应治疗。有骨折病史的女性应该避免持重物或者其他促进骨折发生的运动。束身治疗暂时性疼痛或恢复身体可承受的运动可为早期治疗提供机会。已经受影响的女性应确保在随后的妊娠中不会再次发生骨折，并在妊娠前应排除可引起骨折的其他危险因素。

　　2.药物治疗

　　对于妊娠或哺乳引起的骨质疏松进行抗骨质疏松药物治疗前，要明确一个概念：断奶后6-12个月骨密度和骨强度可恢复到正常水平，且在已经发生临床骨折的女性仍可恢复。所以药物治疗可以延长至骨密度自发性恢复的期限后。

　　有许多病例报道了妊娠或哺乳期间予以药物治疗的病例。治疗药物包括：降钙素、双磷酸盐、雷尼酸锶、特立帕肽。绝经期后妇女使用双磷酸盐、狄诺塞麦、雷尼酸锶是安全的。鲑鱼降钙素鼻制剂长期使用可增加恶性肿瘤的发生，已经不用于临床。但短期注射用的降钙素制剂仍旧在使用。出于远期考虑，临床医生需仔细考虑是否对年轻女性予以长期抗骨质疏松治疗，尤其没有明确的治疗终点。

　　另外生育期女性使用双磷酸盐，可通过胎盘影响胎儿软骨发育。对78例使用双磷酸盐的妊娠女性观察，大部分研究对象未见明显异常；3例新生儿在出生后有短暂的低钙血症、1例新生儿患有马蹄内翻足、另有2例非骨骼畸形儿。在非骨骼畸形儿的病例中，母亲也使用了环孢霉素和柳氮磺嘧啶。因此除了低钙血症外，并不能确定这些不良反应的发生是否与双磷酸盐的使用有关，但静脉注射双磷酸盐时母乳中检测不到该药物。狄诺塞麦可通过胎盘，引起宫内猕猴破骨细胞缺乏，但其是否出现在乳汁中还未见报道。与钙离子相似，锶离子可以穿过胎盘、也可分泌进乳汁。对大鼠研究发现，乳汁中雷尼酸锶浓度是血清的73倍。特立帕肽的治疗时间为18-24个月，因此在育龄期尽量避免使用，但在随后的几年如果骨折发生风险增加时可以恢复使用。另外特立帕肽可增加骨肉瘤的发生率。

　　3.手术治疗

　　前述病例，使用椎体成型术和椎体后凸成形术治疗了产后椎体压缩性骨折引起的疼痛，但效果还不明确。

　　4.髋部暂时性骨质疏松的治疗

　　髋部骨质疏松可引起剧烈疼痛，需要强效镇痛剂比如阿片类镇痛，但此类可以自限。少数发生髋骨骨折的患者可能需要手术治疗。由于这不是全身性骨代谢紊乱并且与破骨细胞介导的骨吸收无关，并不需要立即使用骨转换抑制剂或者特立帕肽治疗。

　　病例1的随访

　　病例1中女性在妊娠晚期出现椎体骨折的临床表现，且在产后1年多才明确诊断，主要是因为她的初级医师认为症状的产生与妊娠有关。这也说明妊娠期或哺乳期发生的骨折可能会漏诊。

　　该患者妊娠前骨密度是未知的，但其体型较小、使用过GnRH类似物、饮食中钙摄入不足等诱因，其孕前骨密度可能使降低的。妊娠期肠道钙吸收加倍并没有帮助她，因为她的饮食中钙摄入太低以至于不能满足母婴需要。在妊娠晚期，骨吸收增加必然会发生。妊娠期体重的增加和特有的代偿姿势，最终使得骨密度和骨强度下降，最终发生椎体骨折吸入型糖皮质激素和质子泵受体拮抗剂对她目前的情形并无太大影响。

　　由于其哺乳时间超过了一年，在产后20个月她的骨密度明显低于发生脊柱骨折的妊娠晚期。在哺乳期背部疼痛并没有明显加重，这说明骨折是在妊娠期发生的。

　　由于既往骨折史以及骨量下降，未来10年骨折发生风险依然较高。应鼓励补充钙剂和维生素D，并鼓励适当的运动。新生儿可立即断奶，药物治疗可以延缓。从远期考虑，单纯的雌激素避孕可能不是最佳选择，应改用雌孕激素联合避孕。如果骨密度没有明显改善，可考虑4-5年的药物治疗。

　　病例2的随访

　　该患者在13岁时治疗霍奇金病继发卵巢功能衰竭，最终导致不孕合并骨量减少。在33岁意外怀孕，由于缺少青春期雌激素高峰，她的最终身高和骨峰值均低于正常，类似于特纳综合征的病理生理学改变。孕前为期一年的雌激素治疗增加了骨对雌激素的敏感性，中风发生后停止雌激素治疗加速了骨量减少。

　　与妊娠前相比，产后一年她的腰椎和股骨颈骨密度分别增加了12%、15%。由于在妊娠前她已经增加了钙和维生素的摄入，产后骨密度的增加并不是增加钙和维生素D的摄入引起。可能与妊娠期间雌激素水平升高、肠道钙吸收量加倍、体重增加以及妊娠期间其他激素的升高均促进骨形成和矿化有关。我们不知道其妊娠后骨密度的最高值，因为产后第一次骨密度检查已经在产后一年。她的骨密度下降比绝经后女性下降的更为明显，所以妊娠期升高的雌激素在哺乳期下降并不是骨质疏松发生的唯一因素。

　　因禁忌注射用或口服雌激素替代治疗，她同意重新服用阿伦磷酸钠。并且再无不良反应，尤其是恶心。因此可推断，早期服用阿伦磷酸钠产生的恶心症状可能是妊娠。在随后的两年内，她的脊椎骨密度由妊娠期上升了26%、股骨颈骨密度上升了16%。阿仑膦酸钠使用5年后停止，此后她的骨密度一直稳定且再无骨折发生。

　　结论

　　妊娠或哺乳期间骨折发生率较低，而在此期间发生骨折的患者可能在妊娠前已经存在骨量下降，妊娠哺乳期间骨代谢和骨结构的改变促进了骨折的发生。在哺乳后，骨量和骨强度可自发性恢复。从长远角度或下次妊娠考虑，营养缺乏或者其他引起骨量下降的因素应被纠正。未来的研究需要进一步说明妊娠或哺乳女性是否需要药物或手术治疗，并且疗程是多久。