呼吸道病毒 孩子成长之不可避免难题

 随着多重病毒病原体分子检测方法的出现及应用，呼吸道病毒感染导致的危重症在儿童重症监护室（pediatricintensivecareunit，PICU）越来越普遍，具有显著的季节性和较高的发病率和病死率［1］。呼吸道病毒感染可引起机体产生不受控制的全身性炎症反应，进而发生感染性休克、急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）、脑炎、多器官功能衰竭等危重症从而威胁患儿生命。呼吸道病毒感染导致的儿童危重症的严重程度与年龄、病毒感染的场所、病毒的类型、机体免疫系统对病毒感染反应的差异、累及的器官以及基础疾病等因素有关［2-3］，也有研究认为关键位置基因的突变可能与呼吸道病毒感染所致的ARDS预后相关［4］。现将常见呼吸道病毒感染所致的儿童危重症的诊治进展介绍如下。

1.呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）

RSV是婴幼儿急性下呼吸道感染（lowerrespiratorytractinfections，LRTIs，）的首要原因，几乎影响所有＜2岁的儿童。RSV感染与此后的喘息发作及哮喘关系密切。RSV感染可破坏气道黏膜上皮的完整性，削弱了对变应原和刺激物的防御能力导致上皮细胞坏死、黏液分泌和黏膜水肿，从而引起细支气管狭窄与阻塞。RSV感染引起的最常见疾病是毛细支气管炎，临床主要为咳嗽、喘息，部分患儿病情进展快，可出现气急、喘憋、严重低氧血症甚至呼吸衰竭。引起RSV感染危重症的危险因素主要为年龄在6个月以下、早产、被动吸烟、缺乏母乳喂养、慢性肺病、先天性心脏病、合并其他呼吸道病原感染［2］。RSV感染新生儿和小婴儿机械辅助通气的风险更高、住院时间更长、合并并发症的可能性更大。发展中国家儿童RSV感染危重患儿的病死率明显高于发达国家，说明发展中国家诊治RSV危重症儿童的水平还有待于提高。一些研究发现菌血症、白细胞增多或减少、贫血、低钠血症可作为RSV感染危重患儿死亡的危险因素［5］。其中多数RSV危重症患儿合并有低钠血症，可能与抗利尿激素异常分泌综合征有关，所以，低渗溶液在RSV危重症患儿中应慎用。临床儿科医师需关注重症RSV感染合并细菌感染的问题，研究发现机械辅助通气RSV感染危重症儿童合并细菌感染的发生率为21.8～50.0%［6］。支持治疗、维持体液平衡、氧疗和抗病毒治疗（雾化吸入重组人干扰素α1b）是RSV感染的主要治疗策略，帕利珠单抗对高危婴儿预防有效。并发呼吸衰竭需要行正压机械通气，有时甚至需采用高频震荡通气（highfreguencyoscillatoryventilation，HFOV）或体外膜肺氧合技术（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）。

2.人鼻病毒（humanrhinovirus，HRV）

人鼻病毒是一种单股正链的RNA病毒，大体上分为HRV-A、B、C3类，每一类又有不同的血清型。既往HRV被认为是引起社区获得性肺炎仅次于RSV的第二常见病毒病原体，但是随着对HRV认识的加深，有研究发现，在PICU收治急性呼吸道感染性病例中，HRV与RSV检出率基本一致［7］。HRV在呼吸道感染急重症儿童中的检出率为30%左右，其中HRV-A占到一半左右［8］。与RSV相比，HRV感染危重症儿童的年龄较大，中位年龄是1.3岁，而RSV感染危重症的中位年龄是0.3岁［7］。两者临床表现相似，HRV感染危重症较RSV出现呼吸暂停较少，但是值得注意的是，HRV危重感染的病死率高于RSV，而且气管插管机械辅助通气时间长于RSV感染［7］。尽管不同地区报道的HRV感染儿童的优势血清型不同，但是在全球范围内一些血清型如A-12、A-78、C-2较为常见。HRV的感染与季节及年龄有关，HRV-A主要感染5岁以下的儿童，HRV-A主要流行季节是秋冬季，而HRV-C的流行高峰是秋季［8］。有研究表明，不同HRV的型别与疾病的严重程度没有相关性，但是发现HRV-C感染可显著增加5岁以下急性发作期哮喘儿童的中重度哮喘发作风险［9］，同时也有研究表明，HRV感染的社区获得性肺炎儿童的病毒血症绝大多数也是由于HRV-C引起，病毒血症的儿童更倾向于合并严重临床表现如喘息、喘憋、吸气性三凹征等［10］。接近一半的HRV病毒感染合并其他呼吸道病毒感染，最常见的合并病毒感染分别是人腺病毒（humanadenovirus，HADV）、人博卡病毒（humanbocavirus，HBoV）和RSV，且合并其他病毒感染并未加重疾病的严重程度［8］。

3.HADV

HADV是一种可以导致人类多种疾病的双链DNA病毒，目前已经有超过50种血清型。HADV感染所致的疾病谱很宽，包括呼吸道感染、结膜炎、膀胱炎、胃肠炎。HADV是儿童重症肺炎常见的病原体，住院儿童肺炎的病原体中4%～10%是HADV感染，12.9%～37.9%的HADV感染可以引起重症肺炎，HADV感染的好发年龄是6月龄至2岁，由于胎儿期来自母体HADVIgG抗体的保护作用，6月龄以下的婴儿较少感染HADV［11-12］。与其他呼吸道病原体相比，HADV感染儿童发热的倾向更高、发热的时间更长、发展为重症肺炎和收入PICU的概率更高以及住院时间更长［11］。HADV引起LRTIs的严重程度与HADV的分型、病毒载量、起病年龄、免疫状态、基础疾病有关［11-12］。尽管免疫缺陷儿童HADV感染发展至重症肺炎的风险增加，但是多数HADV感染住院儿童在入院之前是健康状态。某些的HADV分型如HADV-3、HADV-7、HADV-14感染后预后不佳，其中HADV-3、HADV-7在我国最常见，而且HADV-7更容易引起婴幼儿重症肺炎并伴随较高的病死率［11］。重症HADV感染起病年龄更小、发热的倾向更高、发热时间更长，中毒症状重，容易合并并发症包括肺实变、胸腔积液、ARDS、弥散性血管内凝血、中毒性脑病［12］。HADV感染同样容易合并其他呼吸道病原感染，例如肺炎支原体。重症患儿恢复时间长，存活者有14%～60%可遗留不同程度的后遗症［13］，可遗留单侧透明肺以及肺纤维化、闭塞性毛细支气管炎、支气管扩张等非可逆性病变。

4.流感病毒（influenzavirus，IV）

IV根据核蛋白（nucleocapsideprotein，NP）和基质蛋白（matrixprotein，MP）的抗原性不同分为甲、乙、丙3型，其中甲型IV的宿主谱最广。美国疾病预防控制中心在2017—2018年间已经监测到179例流感所致的儿童死亡，其中106例与甲型流感有关［14］。合并有肺部基础疾病如囊性纤维化、哮喘、支气管肺发育不良的儿童更容易感染IV［15］。病毒首先在呼吸道上皮细胞内进行复制，随后侵入支气管、细支气管和肺泡上皮细胞，从而引起支气管、细支气管及肺泡上皮广泛性变性和坏死。感染后的主要症状是发热、咳嗽、咽喉疼痛、头痛、肌肉痛，并发症主要是病毒性肺炎和继发细菌感染。危重症患儿较多有慢性基础疾病或存在免疫功能低下，病情进展快，短期内表现出ARDS、肺出血并继发多器官损害。部分危重患儿可形成塑形性支气管炎（plasticbronchitis，PB），即内生性异物局部或广泛性阻塞支气管，导致肺部分或全部通气功能障碍出现急性呼吸困难或呼吸衰竭的一种疾病。引起的儿童住院率和病死率根据不同时期不同的流行优势病毒株有关。80%～85%的6月龄以上儿童流感感染死亡病例未接种流感疫苗，6月龄至2岁是重症流感发生的集中年龄，因此对这个年龄阶段儿童进行流感疫苗接种和早期抗病毒治疗可以提高重症IV感染的预后［14］。对于有基础疾病例如哮喘、肥胖、心血管疾病的患儿需要进入PICU辅助机械通气，甚至死亡的风险增高。继发细菌感染也是甲型流感患儿病情加重和引起死亡的高危因素之一［15］。死亡原因主要为ARDS、弥散性血管内凝血、心肌炎、脑炎、肺出血、全血细胞减少甚至多器官功能衰竭。也有报道部分患儿可出现肝脏、肾小管及肾上腺皮质等不同程度的出血和坏死，甚至出现急性坏死性脑病。有研究发现重症IV感染儿童的干扰素调节因子（interferonregulatoryfactor7，IRF-7）功能不全，提示先天性单基因突变可能与儿童重症IV感染的发生有关［4］。及时识别疑似IV感染儿童和抗病毒治疗可以减少儿童重症流感的发生。对于重症患儿，应以综合治疗为主，对出现低氧血症或呼吸衰竭的情况，应及早给予相应的治疗措施，包括吸氧、无创或者有创机械通气。早期使用无创机械通气可以减少插管相关并发症，尤其是呼吸机相关肺炎。PB治疗最有效的手段是使用支气管镜吸除或使用异物钳取除支气管管型。

5.副流感病毒（parainfluenzavirus，PIV）

PIV是一种单股折叠的负链RNA病毒，属于副黏病毒科。尽管大多数PIV感染儿童多为门诊就诊儿童，但是PIV感染仍然是呼吸道疾病住院儿童常见的原因之一。PIV有4种血清型分别为PIV-1、PIV-2、PIV-3、PIV-4，不同的血清型有不同的季节流行性、发病率及临床特点。由于研究对象以及检测方法的不同，不同研究的PIV感染率并不一致，住院儿童的PIV检出率为3.81%～29.10%，PICU收治儿童的PIV检出率约为1.2%［1］，其中肿瘤病区和移植病区的PIV感染率显著高于其他病区［16］。PIV-3是住院儿童PIV感染相关肺炎和毛细支气管炎最常见的血清型，新生儿、免疫功能低下儿童PIV-3感染容易导致重症感染，在PIV感染的PICU儿童中5个月以下婴幼儿的数量是6个月至4岁年龄组的3倍［1］。感染后临床表现多为发热、咳嗽、喘息，这与其他病毒感染临床特点类似。且PIV感染危重症儿童易合并其他呼吸道病毒感染，研究表明3.0%～33.3%的重症病例存在呼吸道病毒混合感染，其中PIV-3最常见的合并感染病毒是HADV和RSV［16］。此外，近期有报道表明，PIV感染所致呼吸道危重症儿童的气管插管率高于RSV［7］，提示临床医师需重视危重症儿童的PIV感染相关问题。

6.人偏肺病毒（humanmetapneumovirus，HMPV）

HMPV是具有包膜、非节段、单股负链RNA病毒。虽然HMPV于2001年在呼吸道疾病儿童的鼻咽部样本中首次被发现，但是随后的回顾性研究发现HMPV已经存在几十年了，只是未被识别而已。HMPV感染住院儿童的发病年龄高峰是6月龄至12月龄［17］。大部分的重度HMPV感染发生在婴幼儿和合并有基础疾病如哮喘、囊性纤维化、淋巴瘤、免疫功能不全人群［17］。HMPV感染和哮喘的关系是密切的，婴幼儿2岁以前HMPV感染是后期发展为哮喘的危险因素［18］，此外也有研究提示在5～13岁的儿童中，41%HMPV阳性儿童合并有哮喘［19］。6%～23%的HMPV感染合并有其他呼吸道病毒感染，合并其他呼吸道病毒感染并不增加疾病的严重程度［17，19］，但是继发细菌感染会提高病死率［20］。研究发现23%PICU收治的HMPV感染儿童可发展至ARDS，9%的儿童可发展至重度ARDS，伴随有神经系统疾病会增加HMPV感染发展至ARDS的风险［3］。由于HMPV和RSV同属副粘病毒科且基因组相似，所以这两种病毒常被一起研究并作对比。一项危重儿童的研究发现，HMPV感染危重儿童年龄＞RSV感染危重儿童年龄，且合并有基础疾病的儿童易感染HMPV，但是HMPV感染所致儿童ARDS的病程、发展至ARDS的危险因素、ARDS儿童所占比例、ARDS的预后均与RSV相似［3］。