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疑似KD患儿的评估

2018-01-16 来源：儿科学大查房  标签： 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要：虽然实验室检查不被包含于典型病例的KD诊断标准，但被包括在疑为不完全性KD患儿的处理程序中，因为实验室异常结果常与KD表现一致。
　　实验室检查
 
　　KD患儿通常有白细胞增多，以中性粒细胞和未成熟细胞为主。部分患儿有正细胞正色素性贫血（normocyticnormochromicanemia），平均血细胞比容低于同年龄2个标准差。在应用IVIg后，血红蛋白突然下降，需考虑溶血性贫血的可能性。
 
　　血小板计数通常在起病后1周内升高（450×109/L），起病后第3周平均血小板计数可达到700×109/L，并可能进展为严重血小板增多症。但是血小板计数超过1000×109/L较罕见。血小板计数相对较低是以后发生CAL的危险因素，这可能表明血小板对激活内皮细胞的黏附力较强。在极少情况下，诊断时有严血小板减少症，可能会导致弥散性血管内凝血。
 
　　几乎在所有KD患儿中，炎性标志物均升高。ESR与CRP检测有助于诊断。IVIg治疗后蛋白负荷升高，可以使ESR加快，这可能会影响对疾病病程的判断。但是，检测ESR有助于疾病炎症程度的评估。CRP水平不受IVIg的影响，可衡量急性和亚急性期的炎症程度。
 
　　约40%的KD患儿有转氨酶升高和轻度高胆红素血症。约2/3的患儿有血浆γ-谷酰基转移酶升高。约80%KD患儿有≥12个白细胞/μL的无菌性脓尿（如试纸检测阴性）。在有其他发热疾病时也可有无菌性脓尿，但更易见于KD患儿[12]。其他实验室检查结果，如低蛋白血症和低钠血症可能提示有毛细血管渗漏，反映疾病严重程度更重。KD患儿的脂质水平也有明显改变，主要表现为总胆固醇、载脂蛋白A1和高密度脂蛋白降低。心脏损伤或功能障碍的标志物，如肌钙蛋白和B型利尿钠肽也可能升高，但无需常规检测这些指标。
 
　　虽然实验室检查不被包含于典型病例的KD诊断标准，但被包括在疑为不完全性KD患儿的处理程序中，因为实验室异常结果常与KD表现一致。
 
　　本例患儿接受了超声心动图检查。她的冠状动脉直径在正常范围内，但她的冠状动脉左前降支异常。她的左心室功能正常，无心包积液。
 
　　心脏影像学检查
 
　　超声心动图是一种很好的影像学检查方法，它可以评估冠状动脉的内径大小、心肌功能、瓣膜反流和心包积液等情况。超声心动图是无创性检查，对于经验丰富的超声心动图医师而言，将其用于评估近端冠状动脉扩张，有较高的敏感度和特异度。为获得最佳的超声心动图成像，常需给予婴幼儿镇静。如果KD诊断明确，不应为等待超声心动图检查结果而延误治疗。二维超声心动图应采用高频率探头进行检测，以获得高分辨率的图像。心脏超声心动图的标准声窗位置包括胸骨旁、心尖、肋下和胸骨上。
 
　　对于确诊或疑似KD的患儿，应对所有冠状动脉进行评估，包括左冠状动脉主干、冠状动脉左前降支（LAD）、左冠状动脉回旋支、右冠状动脉（RCA）和冠状动脉后降支。LAD近端和RCA是冠状动脉瘤好发部位。
 
　　应评估冠状动脉的内径大小和外观。冠状动脉内径大小的测量是从动脉内部边缘至内部边缘，避免分支领域，因为该领域可能存在自然扩张。现广泛使用日本厚生省关于冠状动脉内径大小的分类标准，该分类标准对冠状动脉内径大小的分类是根据年龄而定，对于<5岁的儿童，冠状动脉内径>3mm为异常，对于≥5岁儿童，>4mm为异常。此外，动脉段内径是相邻部分的1.5倍，同时冠状动脉管腔不规则也视为异常。由于冠状动脉与儿童的体型大小有关，因此需根据体表面积对左主冠状动脉、LAD和RCA进行校正（z值）。但是其他冠状动脉的z值还没建立，主要还是根据日本厚生省的标准。动脉瘤可被归类为小型（内径<4mm）、中型（内径4~8mm）和巨大型（内径>8mm）动脉瘤。
 
　　冠状动脉测量的时机也同样重要。对于大多数KD患儿，在疾病早期第一次行超声心动图检查时，冠状动脉直径是最大的[13]。基线测量值增加程度可预示某些KD患儿在随后4~6周CAL恶化情况。如果在疾病亚急性期（长达6周），KD患儿的冠状动脉直径正常，则该患儿很少会发生冠状动脉扩张，除非疾病恶化或复发。
 
　　除了观察冠状动脉的状况，超声心动图可用于评估左心室和瓣膜功能。20%的急性KD患儿有左心室收缩功能障碍（如射血分数低于正常值2个标准差）。一些组织学研究表明，心肌炎在KD患儿中较普遍，严重时甚至可发生休克。给予IVIg治疗后，心肌炎能迅速得到改善。超声心动图也可用于评估心包积液。最后，虽然二尖瓣反流见于27%KD患儿的病程早期，但主动脉瓣反流较少见（1%）。
 
　　在KD诊断时，发病后1~2周，以及出院后6周均需进行超声心动图检查。对于持续或反复发热的患儿，或者有CAL的患儿，需要更频繁的进行超声心动图检查，并由儿科心脏病专家进行密切随访。AHA建议无冠状动脉后遗症的患儿需在发病后1年复查超声心动图，有CAL的KD患儿则需要更频繁的复查超声心动图。
 
　　虽然在KD发病初期，超声心动图是检查冠状动脉的首选方法，但对于严重的冠状动脉瘤患儿，需采用计算机体层摄影、磁共振血管造影或心导管检查等技术，以进行冠状动脉造影。
 
　　根据临床表现，该患儿被确诊为KD，予IVIg2g/kg静脉输注，以及阿司匹林（ASA）80~100mg·kg-1·d-1分次口服，每6小时一次。
 
　　治疗
 
　　一旦KD的诊断确立，需给予大剂量IVIg（2g/kg）及大剂量ASA（80~100mg·kg-1·d-1，每6小时一次），理论上，应在7d内给予及时治疗，最晚至第10天（从第1天发热算起）。如果超过10d仍有持续发热，并且实验室检查显示存在全身炎症，则仍需继续给予IVIg治疗。为了避免输液反应，可考虑预防性应用苯海拉明。此外，输注IVIg应缓慢，输注时间需大于8~12h，以避免血流动力学不稳定。在IVIg输注后48h内，可能会有低热。此外，也有IVIg引起溶血反应的报道。
 
　　约15%的KD患儿在接受第1剂量IVIg后，仍有持续或反复发热，这些对IVIg耐药的患儿存在更高的CAL风险。由于目前对于IVIg耐药的研究有限，因此对于此类患儿的治疗仍存在争议。大多数临床医师认为在给予第1剂量IVIg48h后，如果患儿仍有持续或反复发热，则应给予第2剂量IVIg（2g/kg）。
 
　　由于KD是一种血管炎，因此类固醇皮质激素也可用于治疗KD。激素可作为“主要”的治疗与第1剂量IVIg同时应用，或者作为“辅助”用药应用于IVIg耐药的KD患儿。在剂量上，可以采用类固醇皮质激素大剂量冲击治疗，如静脉给予甲泼尼龙30mg/kg，也可采用口服较小剂量的泼尼松龙（0.5~2.0mg·kg-1·d-1）。
 
　　关于应用类固醇皮质激素治疗KD，有一段有趣的历史，因为早期有报道指出激素可能导致冠状动脉疾病恶化；但是，随后的研究表明可能对患儿有益。最近，Kobayashi等[14]对患有高风险KD的日本儿童进行了一项研究，发现早期联合应用类固醇皮质激素（泼尼松龙0.5~2.0mg·kg-1·d-1）和IVIg可预防冠状动脉转归不良。然而，该方案尚未在非日本人群中进行验证，且涉及静脉应用类固醇皮质激素可导致病程和住院时间延长等问题。对于IVIg耐药的KD患儿，应用类固醇皮质激素的最佳方案也尚未达成共识，因此各医院的治疗方案存在差异。
 
　　用于IVIg耐药KD患儿的其他治疗包括应用英夫利西单抗（infliximab）及肿瘤坏死因子抑制剂（每次5mg/kg）。一项回顾性研究显示，英夫利西单抗可减少发热天数，但未改善冠状动脉转归。有必要开展将英夫利西单抗作为主要治疗的前瞻性研究。来自日本和美国的报道指出，钙调磷酸酶抑制剂如环孢菌素A，可能对IVIg耐药的患儿有效。
 
　　虽然ASA应用于儿童，很少会发生Reye综合征，但应用于KD患儿却存在发生Reye综合征的风险。有研究表明，使用ASA不降低CAL发生率[15]；但是研究KD治疗的主要临床试验均使用ASA。近期无有关其他非甾体抗炎药如布洛芬用于治疗KD的研究。在治疗KD时，先给予大剂量ASA（抗炎作用）80~100mg·kg-1·d-1，每6小时一次，之后改为抗血栓形成剂量3~5mg·kg-1·d-1，每天服用一次。
 
　　目前关于大剂量ASA的应用时间尚存在争议。有些医师给予大剂量ASA至患儿体温正常后48h，也有些医师继续给予大剂量ASA至发病后2周。如果在第6周复查时超声心动图正常，则通常停用小剂量ASA。
 
　　如果在第6周复查时，仍然存在CAL，则需继续口服小剂量ASA，并强烈建议每年接种流感疫苗，以降低Reye综合征的发生风险。美国儿科学会“红皮书”指南提出，对于未充分接种疫苗的患儿应接种疫苗，但是对于接受IVIg治疗的KD患儿，在治疗后11个月内禁忌接种麻疹疫苗和水痘疫苗[16]。
 
　　对于伴有中型或巨大型动脉瘤的KD患儿，可添加第2种抗血小板药物作为应用ASA的辅助治疗。对于巨大型冠状动脉瘤患儿，除了应用ASA，还可使用低分子量肝素或华法林进行抗凝治疗。最好与血液科医师一起协作治疗。
 
　　应用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）治疗KD的效果，仍处于研究中。他汀类药物具有降胆固醇和免疫调节作用。一项关于11例有CAL并发症KD患儿的小样本研究表明，应用3个月他汀类药物能改善血流介导的舒张功能（内皮细胞功能正常的一项指标）和CRP水平[17]。尽管得到的结论比较乐观，但对于在急性期应用他汀类药物治疗KD的效果，尚需开展更大规模的临床研究加以证实。由于冠状动脉瘤患儿易发生动脉粥样硬化，因此对于此类患儿应用他汀类药物的限制较少。
 
　　该患儿接受IVIg输注，未出现并发症，在随后48h体温恢复正常。心动过速的症状消失，结膜充血和皮疹明显改善。出院时，该患儿已基本恢复正常，继续遵医嘱每天口服ASA40.5mg。计划于出院2周后复查超声心动图和实验室指标。
 
　　预后和随访
 
　　KD预后取决于并发心脏疾病的范围和严重程度。及时给予IVIg治疗，可使CAL发生率下降至5%以下，且仅有1%的患儿发生巨大型冠状动脉瘤。一半以上受累动脉段的肌成纤维细胞增殖，可使冠状动脉瘤处的管腔直径恢复正常。然而，受累动脉段的内皮细胞功能依然受损。冠状动脉瘤近端和远端的末端可随着时间推移逐渐狭窄，从而导致心肌缺血的发生风险增加。与轻微冠状动脉病变相比，巨大型冠状动脉瘤更易引起冠状动脉狭窄。
 
　　对于巨大型冠状动脉瘤患儿，需给予β-阻滞剂治疗，以降低氧化应激反应，同时联合应用抗凝治疗。应对这些患儿进行密切随访，以评估冠状动脉的结构（超声心动图、冠状动脉造影）和功能（例如能跑步年长患儿的运动负荷超声心动图，以及年幼患儿在注射多巴酚丁胺后的心脏磁共振成像）。
 
　　对于有心绞痛症状或者经应激试验（stresstesting）检测存在可逆性缺血的患儿，需给予经皮冠状动脉介入治疗，例如放置冠状动脉支架，必要时可行冠状动脉旁路移植术。最近日本关于随访巨大型冠状动脉瘤患儿至成年的报道指出，尽管这些患儿接受多次心导管插入术或手术，但是其长期生存率仍较高[18]。
 
　　KD的死亡率低（<0.5%），在发病后第1年，巨大型冠状动脉瘤引起急性心肌梗死是最常见的死亡原因。血流缓慢通过扩张的冠状动脉段，以及活化的血小板和内皮细胞，导致心肌梗死风险增加。心肌梗死患儿可能表现为面色苍白、呕吐、腹痛；年长患儿则可能会诉胸部疼痛。冠状动脉瘤破裂非常罕见，一般发生在起病后最初几个月。重症心肌炎可引起血流动力学异常或心律失常，从而导致死亡，通常发生在起病1周内。
 
　　幸运的是，大多数KD患儿接受单剂量IVIg后，临床症状很快得到改善，且超声心动图检查结果也往往正常。目前尚不清楚冠状动脉正常的患儿是否有过早发生冠状动脉粥样硬化的风险，为明确此问题，需要对既往有KD病史的中年人进行大样本研究。与此同时，对于有KD病史的所有患儿，甚至包括冠状动脉未明显受累的患儿，均应评估风险因素，如高脂血症和高血压，并告知健康的生活方式，避免可控的心脏病风险因素，如肥胖、吸烟、久坐等。
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