临床医师在对儿童病毒感染的常见症状进行分析时，不应忽略川崎病（KD）的诊断。例如，剧烈头痛和畏光可能提示KD合并无菌性脑膜炎。同样，右上腹疼痛可能表明有胆囊积液。
对于不完全符合KD诊断标准的患儿进行诊断具有一定挑战性，此类KD被称为不完全性KD。婴幼儿和年长儿更容易发生不完全性KD，并且更易出现冠状动脉病变（CAL）。值得注意的是，虽然年龄小于6个月的婴幼儿常缺乏有诊断意义的临床特征，但是存在进展为CAL的高风险。鉴于这个原因，对于年龄小于6个月的婴儿，当因不明原因出现持续发热≥7d且伴有炎性标志物升高时，均建议行超声心动图检查。
目标
通过阅读本篇文章，儿科医生应做到以下几点：
1.描述KD的临床表现。
2.明确可疑KD患儿的鉴别诊断。
3.明确KD患儿的实验室诊断指标。
4.讨论超声心动图在KD治疗过程中的作用，知晓KD的心脏并发症。
5.明确KD的首要治疗为应用静脉注射免疫
球蛋白（IVIg）和口服阿司匹林。
病例
一名既往健康的3岁西班牙裔女孩，因发热6d被带至儿科医师处就诊。她每天均有发热，尽管给予解热药，但发热仍不缓解，并且易受激惹、食欲下降。在发热第2天，她母亲发现其躯干有红斑样皮疹，无瘙痒。近2天，她的眼结膜充血。此女孩无兄弟姐妹，并且参加了儿童保健。
体格检查发现，女孩体温38.9°C，伴有心动过速140次/min。哭闹时，血压110/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)。体重14.5kg。双眼结膜和角膜缘充血，无渗出物。口唇干裂，并有红斑，且口咽部弥漫性充血无渗出。颈部淋巴结无明显肿大。躯干和四肢有多形态斑丘疹，手背及足背肿胀。
白细胞总数为15.6×109/L，血红蛋白水平为98g/L，血小板计数670×109/L。白细胞分类计数示中性粒细胞占81%，淋巴细胞占14%。丙氨酸氨基转移酶水平轻度升高，为68U/L；天冬氨酸氨基转移酶水平正常。C-反应蛋白（CRP）98mg/L；红细胞沉降率（ESR）65mm/h。尿液分析示每高倍视野有25个白细胞。
概述
川崎病（KD）是一种儿童期急性发热性疾病，表现为累及动脉的血管炎，且易累及冠状动脉。尽管在发展中国家风湿性心脏病为获得性心脏病的主要原因，但在发达国家KD是导致儿童获得性心脏病的首要原因。尽管对KD的自然病程及治疗已有充分认识，但其病因尚不清楚，因此妨碍了特异性诊断试验和靶向治疗方案的制定。
由于缺乏特异性诊断试验，因此KD的诊断仍依据临床标准。KD临床症状和体征的消失符合急性疾病的病程，但在接受静脉注射免疫蛋白（IVIg）治疗的患儿中，冠状动脉病变（CAL）的发生率为3%~5%，而未经IVIg治疗者则高达25%。KD的预后取决于CAL的严重程度，其病变范围可以从轻度扩张到形成巨大动脉瘤（图1）。对于急性期冠状动脉正常的患儿，日后是否有血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化加速形成的风险，目前还不十分清楚。
流行病学
KD最初是在1967年由日本儿科医师TomisakuKawasaki博士将其作为一种皮肤黏膜淋巴结综合征而提出[1]。当时，对于KD是否累及心脏还不明确，也无有效的治疗方法。在之后几年内，对KD死亡患儿进行尸检，发现有冠状动脉瘤和血栓形成，随后KD的心脏并发症也逐渐明确。自从Kawasaki博士首次报道以来，世界各地均出现了有关KD的报道，几乎涵盖所有种族的儿童；然而日本儿童的发病率仍最高。
自1970年以来，日本每2年开展一次KD全国流行病学调查。奇怪的是，自20世纪90年代以来，尽管日本的出生率已经下降，但KD发病人数和发病率却迅速上升。日本有3次KD流行的报道，分别在1979年、1982年和1986年。在2010年，日本0~4岁儿童的KD发病率是239.6/100000，达到历史最高值，也超过同期其他流行病的发病率。KD在日本发病率呈线性增长的原因目前还不十分清楚。最近日本2009年至2010年的流行病学调查发现，11个月至6岁儿童的KD发病率最高，且男孩高于女孩。与1999年至2000年的流行病学调查相比，发生冠状动脉扩张及动脉瘤的患儿比例从6%下降至3%；然而巨大动脉瘤的发生率并没有随之减少。婴儿，特别是小于6个月的婴儿，以及年龄大于5岁的儿童发生CAL的相对危险增加。
与日本不同，美国的KD住院率在近10年相对比较稳定。在1997年，小于5岁儿童的KD患病率为17.5/10万，而在2006年为20.8/10万。年龄小于3岁的KD住院患儿以亚洲及太平洋岛民血统多见，表明
遗传因素在KD发病机制中可能具有一定作用。同时有研究发现，若兄弟姐妹中有KD患儿，则KD患病风险是其他儿童的10倍；而且KD患儿的父母小时候曾患KD的概率是其他父母的2倍，这进一步支持遗传因素在KD发病中具有一定作用的观点。
已在很多人群中对导致冠状动脉转归不良的危险因素进行研究。人口统计学因素如年幼（尤其是小于6个月）、9岁以上、男性、亚裔及太平洋岛种族、西班牙裔与临床转归不良有关。实验室指标如中性粒细胞增多、血小板减少、低血钠、CRP和转氨酶升高均与IVIg治疗效果不佳及发生CAL有关[2]。实质上，有广泛严重炎症的KD患儿发生CAL的风险最高。
发病机制
KD的病因仍然不明。KD的许多方面类似感染，如毒素介导疾病和病毒所致疾病。在美国和日本均有发病的季节性高峰，且局部地区发病率增加，提示该病可能存在传播载体。研究人员曾考虑是否存在特殊的病原体感染，包括EB病毒（EBV）、腺病毒、人冠状病毒、人博卡病毒（humanbocavirus）、假结核耶尔森菌（Yersiniapseudotuberculosis）、疱疹病毒以及其他病原体等，但尚未得到有效证实。
金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌产生的毒素被认为可能是KD的病因，因为KD的皮疹类似于红皮病、中毒性休克综合征和葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征。此外，IVIg的治疗效果被认为是由于免疫球蛋白结合毒素的作用，但也有观点指出是由于独立抗原的作用机制。毒素作为超抗原，可非选择性激活大量T细胞，导致大量细胞因子和炎症因子释放。但是目前关于超抗原在KD发病中的作用还不十分清楚。具体而言，在目前研究领域中，关于超抗原的产生机制、超抗原起作用的蛋白以及超抗原在免疫反应中的作用机制，尚未得到统一定论。
至今为止，没有哪种单一的病原体被证实与KD发病有关。另一种假设指出多种病原体感染后，最终激活基因易感宿主的最终共路（finalcommonpathway）导致KD发病，许多KD患儿通常有并发感染可支持该假设。感染和血管炎间的相互作用也存在于其他血管炎性疾病，如乙型肝炎、结节性多动脉炎、丙型肝炎、冷球蛋白血症、葡萄球菌感染导致的肉芽肿性血管炎（韦格纳肉芽肿）。因此，感染性病原体触发炎症级联反应导致KD发病的假设可能正确。
已有研究对先天性免疫系统和获得性免疫系统在KD发病机制中的作用进行评估。先天免疫系统包括上皮屏障和起预防感染作用的吞噬细胞，而获得性免疫应答由感染后抗原刺激特异性淋巴细胞所介导。有证据表明，先天性免疫系统在KD发病中具有重要作用。有研究指出，中性粒细胞是导致冠状动脉壁初始损害的重要因素[3]。对使用干酪乳杆菌细胞壁提取物诱导小鼠冠状动脉炎的模型进行研究，发现Toll样受体-2和其下游衔接蛋白MyD88是导致CAL的必要因素，也是先天型免疫系统的重要组成部分[4]。近期两项研究表明在KD急性期，先天性免疫相关基因的表达水平增高[5，6]。
T细胞在KD发病过程中也发挥重要作用。在KD死亡病例的冠状动脉标本中可发现CD8+T细胞。在检测KD患儿急性和亚急性期血清时发现，调节性T细胞在急性期减少，而在应用IVIg治疗后恢复正常，表明免疫调节受损在KD疾病进展中发挥重要作用。
最近的全基因组关联研究发现ITPKC（1，4，5三磷酸肌醇3-激酶C）基因功能性单核苷酸多态性与KD易感性、严重冠状动脉病变和IVIg耐药有关[7]。在钙调磷酸酶和（或）NFAT信号通路中，ITPKC抑制T细胞活化，从而使信号改变，可能有助于KD发病过程中的免疫激活。
目前，对于B细胞在KD发病机制中的作用尚不清楚。在KD死亡患儿的肺组织和冠状动脉中，发现免疫球蛋白A型浆细胞，但有关它的确切作用仍不十分清楚。此外，最近对使用干酪乳杆菌细胞壁提取物诱导小鼠冠状动脉炎的模型进行研究，发现B细胞不参与CAL的发生过程[8]。
临床表现
典型KD病例的临床诊断标准包括临床症状和实验室指标(表1)[9]。除发热外，KD的临床表现多有变化，因此需要获取详细的病史，以明确患病期间存在的所有临床症状。至少发热4d（经验丰富的专家3d可作出诊断），以及符合4或5项主要诊断标准，可被诊断为KD。对于符合4项以下临床诊断标准的病例，若有冠状动脉病变，也可诊断为KD。
KD的特征是发热，通常高于39°C，起病急骤，用解热药无法缓解。在未接受治疗的情况下，发热通常持续11~12d，但很少持续3周以上。虽然有些患儿接受IVIg治疗后，体温很快降至正常，但另一部分患儿需要1~2d体温才能恢复正常。在接受第一次IVIg治疗36h后，约15%的患儿仍有持续或反复发热。
超过90%的KD患儿双眼有非渗出性结膜炎，未累及睑缘(如虹膜周围正常，图2)。在KD急性期进行裂隙灯检查，可能发现前葡萄膜炎。口咽部表现比较常见，包括弥漫性口咽部红斑、唇红干裂及草莓舌（图3）。散在的口腔溃疡和扁桃体渗出不常见于KD。
KD皮疹通常在5d内伴随发热起病，往往从会阴部脱屑开始，随后全身逐渐出现弥漫性红斑和斑丘疹。麻疹样皮疹、多形红斑及红皮病也可能发生。大疱或水疱样皮疹通常提示另一种疾病。
在KD急性期，患儿可出现手部和足部肿胀，以及手掌和脚掌红斑。在发热后2~3周，甲周出现脱皮，由指甲开始至手指部位脱皮，虽然该症状不具有特异性，但也是川崎病的典型症状（图4）。
颈部淋巴结肿大是KD患儿最不常见的体征。通常为单侧肿大，多位于颈前区，固定，无压痛，直径通常≥1.
5cm。影像学检查可见一组肿大的淋巴结，但不形成脓肿。
KD患儿可以有很多其他症状和体征，包括肌痛、关节痛和关节炎。
神经系统受累时，极易受激惹，可能由脑膜炎、短暂的面神经麻痹和感音神经性耳聋导致。高达30%的患儿有胃肠道并发症，包括腹痛、呕吐、腹泻、非结石性胆囊肿大（水肿）及肝肿大。在极少数情况下，活化巨噬细胞和T细胞引起细胞因子水平剧烈波动，导致KD患儿发生威胁生命的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
不完全性KD
不完全性KD是指不全部符合KD诊断标准，却属于KD的一种较特殊类型。不完全性KD患儿不但没有KD的非典型特征，而且所具备的部分KD典型特征，也不完全满足KD的诊断标准。不完全性KD好发于婴儿和年长儿童，而且此类患儿发生CAL的风险较高。
考虑到不完全性KD治疗失败的心脏并发症，以及IVIg治疗的安全性，美国心脏学会（AHA）发布了对疑为不完全性KD患儿的评估和治疗指南，以协助临床医师（图5）。对于只具备少数KD症状的患儿，该指南建议进行实验室检查和超声心动图检查，必要时咨询KD专家。
一项多中心回顾性研究对起病21d内出现动脉瘤的KD患儿进行分析，发现依据AHA指南，97%的患儿需要接受IVIg治疗[10]。值得注意的是，年龄小于6个月的婴幼儿往往缺少KD的临床特征，但却有发生CAL的高风险。基于这个原因，指南建议，对于年龄小于6个月且出现不明原因发热≥7d的婴儿，若炎性标志物升高，则需行超声心动图检查。
鉴别诊断
由于KD是一种自限性发热疾病，因此主要需和其他感染性疾病相鉴别（表2）。麻疹病毒、腺病毒、肠道病毒和EBV感染均可有类似于KD的临床症状。麻疹通常不会发生在普及疫苗的国家；对于
咳嗽及流涕症状显著的患儿，应询问旅行史和接触史。与KD患儿相比，感染腺病毒或肠道病毒患儿的症状较轻，而且实验室检查示炎症程度较低，白细胞升高不明显，且以淋巴细胞升高为主。
EB病毒感染通常伴有渗出性咽炎和弥漫性淋巴结肿大，这些症状不常见于KD患儿。KD的显著特征包括结膜炎和皮疹，但这些症状也可能出现于Stevens-Johnson综合征。缺乏其他临床症状的可疑KD患儿，若出现皮肤疼痛、坏死或水疱等，则支持Stevens-Johnson综合征的诊断。
葡萄球菌或链球菌感染引发的毒素介导综合征，通常以内脏器官受累为特点，包括肾功能不全和肝功能明显异常，但这在KD中较罕见。同时低血压也是毒素介导疾病比较显著的特征。
通过链球菌抗原快速检测可对猩红热进行评估，猩红热是由A组链球菌感染引起的发热，通常不伴有结膜炎，在24h内应用抗生素，可使症状迅速缓解。洛基山斑疹热表现为发热和皮疹，与KD类似，但好发于美国的特定区域；在考虑KD的同时，对于这种潜在致命性感染，不应延误诊治。
肢痛症（acrodynia）引起的易受激惹和肢端改变类似KD，但通常有汞摄入的病史。全身型幼年特发性关节炎患儿有发热和皮疹，超声心动图检查可有冠状动脉扩张，但一般无眼部及口咽部的症状。
当并发感染时，不应排除KD诊断。多伦多的一项研究显示，超过30%典型KD患儿的实验室检查表明至少存在一种感染[11]。KD患儿也有不典型症状，如头痛、腹痛和乏力。临床医师不应因为患儿有病毒感染的常见症状，而排除KD诊断。
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