【综述】儿童贲门失弛缓症研究现状及进展

　　贲门失弛缓症(achalasia，AC)又称为贲门痉挛、巨食管，主要特征为食管缺乏蠕动，食管下端括约肌(loweresophagealsphincter，LES)高压及对吞咽动作的松弛反应减弱等。Willis于1674年首次报道本病[1]，并描述为“食物阻塞食管”。1929年Hurst首次提出AC这个概念[1]。此疾病在儿童少见，5岁以下发病率更低，其中男孩多见。国外资料报道，小于16岁的青少年中约为每年0.18/10万[2]，且发病率随年龄增长有逐渐升高趋势[2，3，4]。第四军医大学唐都医院1990—2007年共收治AC患者80例，其中1～14岁者16例，占20%。主要临床表现为吞咽困难、餐后反食及一些非典型症状，如反复肺部感染、夜间咳嗽、误吸、喂养困难、生长发育迟缓等[3，4，5]，临床易误诊。目前该病的治疗旨在降低LES压力、缓解患者症状，其方法包括药物治疗、内镜下治疗及外科手术治疗。现对儿童AC病因、临床表现、诊断及治疗等方面研究进展进行以下综述。

 

 

　　AC病因及发病机制尚未明确，传统认为是食管肌间神经丛内的抑制性神经元缺乏[6，7]。目前对于AC发病机制的研究主要集中在感染、遗传及免疫方面。

 

　　1．感染方面：

 

　　目前感染因素在AC发病机制中的作用仍存在争议，国外许多研究报道了麻疹病毒和水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒-1型感染与AC患者之间的关系，但均无确凿病毒学证据[8，9]。Patel等[7]从食管黏膜中分离出寡克隆T细胞，并在暴露于单纯疱疹病毒(HSV)1抗原的情况下可以发生特异性增殖并释放细胞因子；因此认为淋巴T细胞增殖证实：潜在病毒感染引起慢性免疫炎症反应，作用于存在易感基因人群是致病根源。另外在其他病原体方面，克氏锥虫病感染引起的美洲锥虫病可出现类似临床表现，病理生理学极为相近，支持其为AC病因之一[10]。

 

　　2．遗传方面：

 

　　目前有报道家族性AC存在，且在儿童病例中兄弟姐妹中多见，少数发生在同卵双胎[7]。另外还易合并其他遗传疾病，如唐氏综合征、家族性神经异常、先天性肺换气不足综合征等[3，11]。AC、先天性无泪及肾上腺皮质功能减退共同组成3A综合征[12]，儿童AC病例中常见ALADIN12q13基因突变可导致该病。据相关基因研究报道，AC发病与一氧化氮合酶、血管活性肠肽受体1、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22等基因的多态性之间存在相关性[13，14，15]，以上证据均表明易感基因在其发病中有一定作用，仍在进行的全基因组研究将提供更多证据[16]。

 

　　3．免疫方面：

 

　　一项流行病学调查报道，AC人群中自身免疫性疾病如干燥综合征及1型糖尿病、甲状腺功能减退症、葡萄膜炎的发病率是一般人群的3.6倍[17]。近年来多项研究发现食管肌间神经丛抗体与主要组织相容性复合物Ⅱ类抗原关联[17，18，19]。Ruiz-de-León等[19]研究了多种AC的人类白细胞抗原等位基因Ⅱ类分子，DQA1*0103等位基因等出现的频率较高，并发现所有女性患者和2/3男性患者血清中具有后两种等位基因的抗肠肌间神经丛抗体。Im等[20]对AC患者血清的蛋白质组学分析支持自身免疫作用。

 

　　该病病因机制仍不确切，可能为多因素综合作用结果，有观点认为存在以上易感基因人群更易于在环境、感染因素作用下激发食管肌间神经丛自身免疫反应，从而导致抑制性神经元损伤[6]。

 

　　典型临床表现为进行性吞咽困难(83%)、反流(69%)，体重减轻(44%)，另外胸骨后疼痛(37%)、咳嗽(25%)也较为常见[21]。大年龄组(大于8岁)儿童及青少年症状典型，与成人类似，易于诊断，而小年龄组儿童及婴幼儿症状不特异，表现为反复肺部感染、夜间咳嗽、喂养困难、生长发育迟缓等[3，22]，常被误诊为胃食管反流病、哮喘、嗜酸性食管炎、神经性厌食症及心理障碍，严重影响患儿精神及体格发育。据报道，在确诊前一直在服用抑酸药及促进胃肠动力药治疗的患儿超过一半[3，23]。Marlais等[24]研究表明AC患儿生活质量明显低于炎症性肠病及健康儿童，建议早期对患儿症状进行评估并制定诊断计划。

 

　　该病诊断主要依据症状评估、病史、影像学检查、内镜及食管动力学检查等，患儿症状评估推荐采用Eckardt评分系统进行AC诊断和分级[25]。上消化道造影为最佳放射学检查，典型特征为食管蠕动消失，上端扩大，食管下括约肌变尖，末端狭窄呈“鸟嘴状”。内镜检查及活检主要用于排除嗜酸性食管炎、食管狭窄、肿瘤等假性失弛缓症病因[22]，可见食管腔扩大，内含大量食物及液体，贲门口持续紧闭，稍用力可通过并进入胃腔。普通内镜检查有一定局限性，近年来推荐使用超声内镜、胸部CT检查评估食管下括约肌情况及排除肿瘤浸润[7，9，26]。食管测压仍是确诊AC金标准，是早期诊断该病并鉴别其他疾病的有效手段，表现为食管平滑肌蠕动消失，LES松弛不全及LES压力显著增高。近年来高分辨率食管测压(highresolutionmanometry，HRM)的临床应用逐渐取代传统食管测压方式[27]。最新2014年国际芝加哥分类标准[28]根据HRM将AC分为3型：(1)Ⅰ型为经典型，LES综合松弛压>15mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，测压的10次湿咽中有>8次远端食管蠕动消失；(2)Ⅱ型为变异型，LES综合松弛压>15mmHg，无蠕动性收缩，至少20%吞咽可引起全食管压力增加超过30mmHg；(3)Ⅲ型为痉挛高压型，LES综合松弛压>15mmHg，无蠕动性收缩，至少20%吞咽可引起食管痉挛收缩并伴远端收缩积分>450mmHg·s·cm。近来越来越多的研究表明采用HRM方法按照芝加哥分类标准分型可以更好预测预后及选择治疗手段，其中发现Ⅱ型患者对于Heller括约肌切开术、球囊扩张术或肉毒素注射术疗效最好[29]。但是小年龄组儿童并不能配合该项检查，且LES功能不均一，易出现假阴性结果。Morera和Nurko[5]报道小儿食管测压检查可见LES部分松弛或正常松弛。2013年发表的ACG指南提出[26]，上消化道造影或内镜检查对诊断该病有足够高敏感度，如二者结果均为阴性且高度怀疑该病，建议进一步行食管动力学检查。因此对于儿童AC诊断，上消化道造影、内镜及HRM均为必要检查，单独依靠上消化道造影及内镜检查可诊断，但如结果阴性仍需行HRM进一步确诊。

 

 

　　AC的临床治疗方法较多，但效果不一。主要包括药物、手术(经腹Heller手术、胸腔镜及腹腔镜手术)和内镜(支架、气囊扩张、贲门肌层切开术)的治疗，旨在降低LES压力，使食管下段松弛，从而解除功能性梗阻。

 

　　1．药物治疗：

 

　　常用的松弛LES药物包括硝酸酯类、钙通道阻滞剂、β2-受体激动剂、抗胆碱能药物及磷酸二酯酶抑制剂等。常用药物为钙通道阻滞剂硝苯地平，该药抑制钙离子跨膜流入心肌及平滑肌，在成人AC患者有应用，Maksimak等[30]报道4例AC患儿饭前口服硝苯地平可减轻症状，可能与降低食管括约肌的静息压力有关。无论对于儿童还是成人，硝苯地平应用效果尚未得到肯定，且仅作为减轻症状药物。国内研究认为多潘立酮混悬液对于治疗小儿AC有一定疗效，但仅为个例报道。

 

　　2．肉毒素局部注射治疗：

 

　　AC患者因为抑制性神经元的退行性变导致乙酰胆碱相对释放增多，引起LES收缩，肉毒毒素主要作用于神经肌肉接头处，抑制乙酰胆碱释放，导致食管下括约肌松弛。目前临床上主要使用A型肉毒杆菌毒素(BTX-A)治疗AC。因肉毒素A维持时问短暂，症状维持约4个月，多推荐多次注入以维持疗效，但可引起局部粘连甚至狭窄影响疗效，最终仍需要手术治疗解除梗阻。而且在儿童AC中，肉毒素A具体最佳剂量及注射频次尚无定论[22]。

 

　　3．球囊扩张术治疗：

 

　　球囊扩张术治疗对于内镜医师来说简单易行，短期效果好，费用较低，风险相对小。但是症状易反复，远期治疗效果欠佳，需反复多次操作[26，31]。在大年龄组儿童中，球囊扩张术可作为首选有效并且安全治疗方式，并避免了手术治疗风险[22]。但治疗结果波动较大，近10年儿童球囊扩张术治疗AC文献，有些研究报道球囊扩张术治疗的成功率在70%～100%，而有些仅到7%，考虑这些差别与技术标准应用水平不同有关[3，32，33]。对24例儿童前瞻性研究表明，单次扩张治疗AC病例成功率为67%，而多次扩张后可达到87.5%，与成人病例结果相一致，且表明年龄小作为影响术后结果一个负性因素[34]。综合29项成人病例研究的Meta分析评价球囊扩张的效果，结果发现重复性和渐进性球囊扩张的临床治愈的有效性和持续性相比单次扩张显著增加。在复发的病例，重复扩张使6～10年后的有效率增加到81%～93%[35]。基于以上研究得出结论，球囊扩张应用渐进性扩张的方法有较高的成功率。穿孔是球囊扩张最常见并发症，但食管穿孔的危害并不严重，一项球囊扩张治疗报道证实，食管穿孔患者长达84个月的长效观察中有69%疗效极佳，与未发生穿孔的患者比较疗效毫不逊色。但临床医师应警惕穿孔的发生，立即评估和处理可能发生的穿孔。对于球囊扩张治疗效果，有效率随着时间延长有递减趋势，文献报道随访6个月有效率为90%，而6年后减至44%[36]。即使重复渐进球囊扩张手术成功，约23%～35%患儿在5～7年后仍需再次治疗，如反复球囊扩张术后仍有症状的儿童AC病例需及时行肌切开术治疗[26，34，37]。

 

　　4．Heller手术：

 

　　腹腔镜下Heller术式为在腹腔镜下对胃食管连接部进行直视操作，贲门肌层切开联合胃底重叠缝合，该术式损伤小，手术时间短，手术并发症少，住院时间短，术后恢复快，特别适合儿童。通常术中最后行胃底折叠，其作用是抗反流而且有支持和保护食管作用。据国外多研究表明该手术对于儿童AC病例治疗效果满意，且逐渐成为治疗该疾病经典治疗方式[38，39，40]。术后最常见并发症为食管穿孔、吞咽困难复发，据一系列儿童腹腔镜治疗文献统计，术后再次出现吞咽困难的发生率在0～26%，食管穿孔发生率为0～15%[21，22，25]，大部分穿孔在术中被发现并且立即关闭修复。因此，此类穿孔仅造成少数患者产生临床相关问题。单中心回顾性分析报道腹腔镜下Heller术的成功率较高。然而，与球囊扩张术疗效类似，有效率逐年递减，随访6个月有效率为89%，6年有效率降至57%[36]。如吞咽困难症状复发，大多数需选择球囊扩张术或Heller术式复切。

 

　　5．经口内镜下食管肌层切开术(POEM)：

 

　　2007年在猪模型上实施食管黏膜下肌层切开术[41]，2009年有经口内镜食管黏膜下肌切开术治疗AC的临床研究报道，2010年首次应用POEM技术治疗17例AC患者[42]，术后所有患者的症状均改善或消失，LES压力显著降低。5年来POEM术治疗AC得到了逐步推广，并有望成为AC的首选根治性治疗方法。其方法主用通过胃镜在食管胃结合部口侧端至少10cm食管黏膜处，行黏膜下注射使黏膜抬举，在注射部位打通一条隧道到达LES后，离断大约7cm长度的食管环形肌和2cm长度的胃环形肌，通过钛夹等方式封闭黏膜下隧道，术后胃镜顺畅通过胃食管连接部即证明达到治疗目的。POEM创伤小，恢复快、费用低，操作中术者可以比较自由控制肌切的长度与深度，但主要是手术操作难度高不易掌握，普及相对困难。目前据国外文献报道全球1400余例接受POEM治疗AC病例[43]，均表明POEM在AC治疗中短期疗效显著且成功率高，随着内镜技术开展逐渐增多，国内外POEM治疗儿童病例逐渐增多[44，45，46，47，48]，均治疗顺利，且2年随访证实POEM疗效显著。适应证根据内镜医生技术而定，大多年龄限定在3岁以上，体重15kg以上[49]。术前充分评估患儿症状评分、胸部CT、上消化道造影等了解狭窄情况、类型及周围组织情况，决定肌切开起始位置及深度，国内研究报道根据患者超声内镜检查结果决定术中肌切开的起始位置，与Kagoshima共识推荐外科肌切开长度为基本一致。POEM术后和术中常见的并发症有纵隔及皮下气肿、气胸、气腹、出血、感染等，经对症保守治疗均可治愈。POEM术作为一种新的治疗技术，具有微创及内镜下直视等诸多优点。近期治疗效果明显，具有良好的发展前景，但远期疗效仍有待观察。

 

　　总之，儿童AC临床特点与成人不同，且易合并其他遗传代谢病，临床易延误诊治。临床应及早评估症状，单纯口服药物及肉毒素A局部注射疗效不确定，球囊扩张术可以作为儿童AC首选治疗方式，但需渐进性重复操作。腹腔镜下行Heller手术仍是确切有效且经典治疗方式。近年出现的POEM技术提供了新的治疗途径。