先天性肺
发育畸形(congenitallungmalformations，CLMs)是一组气道、肺实质及肺血管发育异常的先天性疾病，包括先天性肺气道畸形(congenitalpulmonaryairwaymalformation，CPAM)、支气管肺隔离症(broncho－pulmonarysequestration，BPS)、先天性高气道阻塞综合征、支气管源性囊肿和先天性肺叶气肿等，其中CPAM最常见，既往称为先天性肺囊性腺瘤样畸形[1]。CLMs占先天性发育畸形的5%～18%，累积发病率为30/100000～42/100000[2]，且发病呈现逐渐上升的趋势[1，3]。CLMs的临床表现差异很大，转归则从自然缓解到死亡不等[1]，也有可能发展为胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonaryblastomas，PPB)或支气管肺泡癌[4]。影像学技术的发展，提高了CLMs的诊断水平，外科手术的进步也使CLMs预后得到了改善，但该病的产前及生后处理策略仍有争议。现介绍CLMs诊断和治疗进展。
一、CLMs的诊断手段
1．超声：
40年前，澳大利亚学者首先将灰阶超声用于诊断先天肺部病变导致的胎儿水肿。由于检查方便、可重复，没有射线的危害，超声成为产前诊断CLMs的首选方法。超声实时动画技术的发展可提供动态的计算机重建图像，超声容积技术可用来测量肺容量，提高了妊娠中期CLMs的诊断水平[5]。超声筛查胎儿结构的最佳时期为孕18～24周，有报道1148例单胎2D超声的敏感度在11～14周时为50%，22～24周时则上升到92.8%[6]。
CPAM超声表现为无体循环供血的肺部实或囊性肿块，其中1型或2型CPAM多为囊性或无回声的肺部包块，2型常合并其他畸形，3型则表现为巨大的高回声团块，常合并有纵隔移位。在孕30～34周，3型CPAM的病灶可能与邻近正常肺组织的回声相同，超声不能识别，可能会被误认为病灶已消失，生后CT检查可证实。BPS表现为边界清晰的高回声致密影，彩色多普勒显示供血来自主动脉，肺外型还可以合并其他畸形如气管食管瘘、食管重复畸形、先天性膈疝和先天性心脏病等。CPAM可以和BPS合并存在[7]。先天性高气道阻塞综合征是由喉闭锁和气管狭窄引起的，胎龄17周时可以检出，超声提示双肺大范围均匀一致的高回声团块，可有膈肌和心脏的变化[2]。CLMs的其他超声表现包括胸腔积液、腹腔积液、膈肌下移等，单侧的巨大病变还会引起纵隔移位，严重的可合并胎儿水肿。
多数情况下CLMs超声表现只能用微囊(直径<5mm或实质性的回声团块)或巨囊(1个或数个直径≥5mm的大囊)表示[2]，连续检测病灶变化有助于临床决策。超声也有不少局限，比如母亲脂肪组织导致的束衰减和羊水过少会影响图像质量，母亲骨盆会遮盖胎儿头部组织等。生后超声对肺部病变的诊断价值不如产前，但能提供贴近胸壁病灶的局部细节[8]。
2．磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)：
MRI软组织分辨率高，能更好地观察胸部结构及病变形态，评估胎儿肺容量，明确病灶的边界及毗邻关系。对于较大病变，MRI在显示肺分叶时较超声更为清晰[2]。应用轴位和冠状位成像(产前胎儿成像沿轴线)，使用T2加权快速自旋回波序列，显示病灶在T2相呈高信号，如果T2相呈现低信号，则要考虑少见的CPAM1型[9]。MRI最大的缺点是扫描时间长，空间分辨率低，在评估肺实质细微结构方面不如CT。因此，MRI和超声技术的结合可以提高胎儿CLMs早期诊断的准确性。
3．胸X线片：
胸X线片是生后首选的诊断手段，表现为胸内局灶性的肺充气过度或白浊化的肿块影，病变巨大可有过度通气、纵隔移位、气胸等表现，也要警惕其他特征包括血管异常(如弯刀综合征)、脊柱侧弯等。
4．多排螺旋CT：
CT扫描及重建技术对诊断CLMs有很大的临床价值，但考虑到射线对儿童的影响，需严格控制使用。只对有症状或须接受手术治疗的患儿才会采用，扫描范围从肺尖沿腹主动脉到第二腰椎水平，确保肺部畸形的检出，并发现可能存在的腹主动脉供血异常。常采用手动或泵注的方式快速推注造影剂，约于注射后20s动脉显影时开始扫描。应该按照儿科的年龄校正扫描参数，以减少射线对儿童的影响。
二、CLMs的产前治疗
1．自然病程和治疗策略：
CLMs有很大的异质性，胎儿期部分可有胸腔渗出/积液，严重者则有胎儿水肿，部分则在常规产检时发现。
CLMs可引起胎儿胸腔积液，大量积液可以伴发肺发育不良或胎儿水肿，有宫内死亡、
早产、肺发育不良和母亲先兆子痫的可能，需要积极处理。预测胎儿水肿的指标包括CPAM占肺容积比(CPAMvolume－ratio，CVR)、肺肿块容积比、肿块横径和胸腔横径比，以及实际和预期的肺头围比等。CVR是指病灶的长、高、宽的乘积乘以0.52除以头围，Cromblehome等[10]提出CVR≥1.6者容易发展为胎儿水肿。Zamora等[11]发现MRI测定的肺肿块容积比>2.0预示产前预后不佳，敏感度83%，特异度99%。Vu等[12]提出将肿块横径和胸腔横径比作为预测指标，该指标>0.56时发生胎儿水肿的危险性明显增高。实际和预期的肺头围比是用来评价膈疝患儿肺发育情况的预测指标，但敏感性较低[13]。德国最近的一项研究发现超声测定CVR>1.68者预后差，CVR<0.91者则预后较好，肿块横径和胸腔横径比<0.51亦提示预后较好[14]。此外，巨囊型更易合并水肿，预后较差[10]，微囊型则多数能自行或经激素治疗消退[14]。
CLMs的产前治疗策略也因病而异[15]。CPAM生长能力强，肺发育不良是最主要的死亡原因。通常病变会在孕26～28周时达到高峰，如果这个时期没有造成严重的后果，胎儿活产率可以达到95%～97%。如果32～34周时肿块的影响仍然存在，推荐采用产时外科治疗。肺内型BPS在胎龄28周时同样会达到一个高峰，之后会逐渐“消退”。如有胸腔积液提示有肺发育不良的可能，胎儿水肿则提示预后不良，但和CPAM相比，预后相对较好。胸腔积液量大者可以置入胸腔－羊膜腔引流管，羊水过多者及时抽取羊水，以减少早产的风险。由于常常合并淋巴管发育异常，肺外型BPS易出现胸腔积液，胎儿水肿的机会也比较多，常需要做胸膜腔－羊膜腔引流术。先天性高气道阻塞综合征因为下腔静脉阻塞，常会导致严重的胎儿水肿，母亲先兆子痫的发生率也很高，常需要终止妊娠。部分病变如喉蹼可以通过胎儿镜等手段干预[16]，但需要积累更多经验。需要强调的是，CLMs产前所有处理均要充分评估对母亲的影响，母亲的健康永远是第一位的。
2．糖皮质激素治疗：
产前倍他米松已成为高危CPAM[CVR≥1.6和(或)水肿胎儿]的一线治疗，对微囊型或没有明显压迫征象的混合型CPAM，妊娠中期母亲使用激素能降低胎儿死亡率[17]，方法是母亲每天12.5mg倍他米松肌注，连续两天。有报道以微囊型为主的16例CPAM胎儿，9例有水肿，母亲接受过单程的产前倍他米松治疗，结果显示除3例失访外，其他13例均活产，8例(61.5%)CVR减少，7例(77.8%)胎儿水肿缓解[18]。Derderian等[19]报道9例CPAM接受过单疗程的产前激素治疗但仍有CVR增加或囊腔数目增加，给予第二个疗程后4例胎儿稳定，3例改善。Peranteau等[20]回顾分析了2003—2014年费城儿童医院母亲曾使用倍他米松的43例(28例单疗程，15例多疗程)CPAM胎儿，单疗程者病变缩小和水肿消失的比例是82%和88%，而多疗程者则是47%和56%，两组存活率分别是93%和86%，均高于未接受治疗组。因此从胎儿水肿消退和改善生存率角度考虑，单疗程效果不满意者可以采用多个疗程并受益，反应不佳也意味着可能需要胎儿期或新生儿期手术治疗。
一项长达12年的随机对照研究没有发现母亲应用倍他米松的儿童生后有严重不良反应[21]，多中心随机双盲研究也证实，只有≥4次以上的产前激素治疗会导致低出生体重和早产[22]，提示有限度的多疗程激素治疗还是安全的。但Derderian等[19]发现母亲接受激素治疗后，7例CPAM存活患儿中6例有妊娠合并症，包括羊膜早破、羊水过多、早产和绒毛膜羊膜炎，是病情所致还是与激素使用有关尚不清楚，应予关注。
3．胸膜腔－羊膜腔分流术(thoracoamnioticshunts，TAS)：
对于胎儿胸腔积液，可以先考虑胸腔穿刺，如果穿刺后液体量又增多，必须做TAS。对于巨大囊肿的或多个交通的巨囊型病变继发的水肿和BPS相关的大量胸腔积液，TAS能有效的缓解症状。Wilson等[23]报道了23例巨囊型CLMs采用TAS后17例存活，平均胎龄33周，平均置管时间10周。Peranteau等[24]报道75例巨囊型CLMs胎儿接受TAS后，病变容积减少，积液被部分或完全引流，83%的胎儿水肿得到缓解，存活率68%。Adzick等[25]报道了4例BPS合并水肿胎儿，1例经胸膜腔穿刺，2例实行TAS，胸腔积液及水肿均得到缓解，分别在胎龄33～35周时活产，另一例未处理的则死于肺发育不良。
TAS并发症包括胎膜早破、早产、出血、感染、分流管的移位和阻塞、胎儿肋间动脉撕裂等，也可导致肋骨和胸壁畸形，多数是肋骨变薄，严重者可有漏斗胸，因此21周胎龄以下需要TAS操作时应谨慎[26]。
4．开放式胎儿手术：
对胎龄30周内表现为明显实性病灶和水肿者，如果对激素治疗没有反应，则需要选择开放式胎儿手术。Adzick[27]报道24例CLMs胎儿在21～31周时行开放式肺叶切除术，生后随访1～16年，健康生存13例。13例存活者中，胎儿肺部肿块切除后1～2周水肿消失，3周后纵隔回复，肺发育明显改善。在11例治疗失败组中，母亲镜像综合征者、子宫持续收缩和绒毛膜羊膜炎导致流产各1例，2例死于术后的心动过缓，6例术前严重水肿者均在肺部肿块取出过程中发生心动过缓死亡。
鉴于开放式胎儿手术的风险，术前应该跟家长展开充分交流，目前认为CLMs实行开放式胎儿手术必须符合以下条件：除肺部及相关畸形之外，没有其他先天畸形；染色体核型正常；超声显示有心功能障碍和水肿；胎龄小于32周。母亲有以下情况者也不能实行：母亲年龄小于18岁；子宫颈功能不良或经
阴道B超提示子宫颈小于20mm；前置胎盘；有严重基础疾病；母胎Rh血型不合；子宫畸形；有社会心理问题等[15]。
5．子宫外产时处理：
是在
分娩期实行的干预措施，利用深度麻醉和子宫放松的情况下，维持胎盘循环保持胎儿的氧气供给，在分娩前“解救”气道，以便减少低氧的风险。目前主要用于产前有严重气道阻塞或高度怀疑出生时会有心肺功能不全的胎儿，包括CLMs、单侧肺发育不良以及先天性膈疝胎儿体外膜肺的置管等。CLMs实行子宫外产时处理的指征是肺部肿块持续存在且导致明显的纵隔移位和肺部压迫，接近预产期时CVR持续>1.6[15]。为了提高成功率，手术尽量在胎龄37～38周时进行。
子宫外产时处理需要一个多学科的合作良好的团队包括麻醉、儿童外科、产科、有经验的超声科和新生儿科医生等。麻醉的关键是尽量减少子宫张力，不影响产妇血压及胎盘－胎儿灌注。等胎头娩出后，用直接喉镜观察气道，气道紧急处理完以后，可以做后续的手术比如肺叶切除等。完成后，离断脐带，按常规分娩处理方法，由新生儿科医生进行后续的处理[28]。
6．其他：
胎儿镜手术能避免母亲剖腹产的几率，减少母亲创伤和早产发生。用Seldinger法将套管针置入羊膜腔，胎儿镜随后通过套管进入，主要用来做激光凝固术治疗胎胎输血和在胎儿气管内置入球囊治疗先天性膈疝，也可在超声引导下注射硬化剂治疗CPAM和BPS，也有采用激光治疗BPS取得成功的报道[29]。
三、CLMs的生后处理
25%～30%的新生儿CLMs生后有不同程度的呼吸窘迫等症状，随后的临床表现则常和感染有关，有些病灶还会增大，逐渐引起呼吸困难，偶尔会有自发性气胸。目前认为，多数有症状的儿童均应手术治疗。然而对无症状的患儿是选择随访观察还是早期手术仍有很大的争议。
1．有症状患儿的处理：
严重CLMs病例如胸部X线显示肺容量过度扩张、纵隔移位或纵隔疝者需要早期手术治疗，但术前需要获得CT资料并对心肺功能做充分的评估，必须要先维护心肺功能的稳定，尤其在新生儿期[30]。新生儿CLMs“延迟修复策略”有助于改善肺顺应性和气体交换能力，Parikh和Samuel[31]主张严重CLMs病例待病情稳定8～14d后再手术治疗。对于病情相对稳定者，考虑到肺发育情况、日后并发症及手术难度等因素，一般选择生后6～12个月手术[30]。
2．无症状患儿的处理：
无症状患儿是随访观察还是早期手术一直存在争议[32，33]。主张早期手术者认为，从长远看，CLMs患儿有感染和恶性变的风险，早期手术能减少感染或急诊手术可能导致的并发症，也能使婴儿肺发育得到充分代偿[30]。主张随访观察者则认为，目前证据显示CLMs生后5年内出现症状的比例并不高[34]，且婴幼儿期呼吸道疾病常见，这些呼吸道症状是否是CLMs所致很难确定。此外，儿童PPB或支气管肺泡癌非常罕见，这些小样本的报告不能推断预防性的手术切除能减少恶性肿瘤的发生[35]。国际胸膜肺母细胞瘤注册机构已经收集了超过450例PPB患儿资料，发现PPB并不是由良性的CLMs恶变来的[4]。他们同时发现40%的PPB家族肿瘤易感综合征有基因易感性，对那些没有家族史的单侧或者局灶的病变，观察比手术更好[4]。当然，早期手术同样存在手术并发症的问题[36]。
目前认为，小的肺外周囊肿、亚段的实质病灶、小的基底段肺外隔离症可以不需要手术，单侧的小病灶(病灶<25%或<3cm)可以观察，而多灶、双侧、有气胸风险或有PPB家族史的应接受手术治疗[37]。也有学者认为，肺功能也可以作为一个判断指标，对于那些有明显限制性通
气功能障碍者，主张手术治疗[38]。
3．手术方式的选择：
生后手术治疗尽可能采取肺段切除，保留肺实质。胸腔镜的优势是创伤小，住院时间短[39]，但如果不考虑病情的复杂程度，和开胸手术的并发症发生率相似[40]。对于新生儿和婴儿早期有症状的CLMs，首选治疗方式仍是传统的开胸肺切除，因为胸腔镜的视野欠佳，手术器械也不齐全[41]。现在多采取肌肉分离的方式，保留前锯肌和背阔肌，减少相应的神经损伤，避免既往肌肉切开导致的一些并发症。尽管理论上胸腔镜可以实行所有手术，但有些可能是相对禁忌的，过于扩张的肺组织如肺叶气肿会贴近胸部，手术困难且有危险。
至于行肺叶切除还是肺段切除则主要根据病灶大小和分界确定，原则是完全切除。有时候CLMs会有明显的分界线，尤其在下叶，有时候分界并不清楚，则要行肺叶切除。Lee等[42]报道27例CLMs患儿，肺叶切除7例，肺段切除20例，两组手术时间不同，但胸腔引流管和住院的时间无差异，术后CT检查显示残余病变2例，显示放射状肺段切除安全，并发症不多，残余病灶发生率低。
病理结果也会影响手术方式，胸腔镜有助于获取CLMs的病理结果，但如果病理报告提示有PPB可能，则需要开胸手术[4]。因为胸腔镜下有些小囊肿很难被发现，开胸能尽量避免肺叶切除的可能。多部位的病灶很难完全切除，如果一个病灶中有2～3个囊肿，要注意PPB可能。如果有病理证据显示PPB的可能，术后应继续寻求肿瘤科的随访。
综上所述，尽管在过去三十年，CLMs的诊断和治疗技术得到了很大提高，胎儿外科在处理一些威胁胎儿生命或严重影响胎儿生存质量的严重出生缺陷疾病方面取得了一些成功，但仍受到医学伦理学、技术环境条件等诸多因素限制，CLMs的产前产时干预仍面临很大的挑战，生后的治疗策略也存在争议，尚需要多学科的共同努力。
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