【头条】儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展

2017-11-08 来源：儿科学大查房标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：总结儿童CHB的治疗除考虑年龄、时机及疗程外，还需选择适宜药物，但目前可用于儿童的药物非常有限。应对乙型肝炎患者定期进行监测，以预防肝衰竭、肝硬化甚至肝癌的发生。

　　综述目的绝大多数儿童慢性乙型肝炎（CHB）症状不明显，无需治疗，但晚期易发生严重并发症。抗病毒治疗是儿童CHB最根本的治疗措施。

　　综述方法对近期与儿童CHB相关的文献进行检索与回顾，总结儿童CHB抗病毒治疗时机、药物选择等方面的最新进展。

　　最新进展美国食品和药物管理局（FDA）批准的可用于儿童CHB的一线药物有干扰素-α（IFN-α）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯。替比夫定等还正处于临床验证阶段。聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）有望取代IFN-α成为儿童CHB一线用药。

　　总结儿童CHB的治疗除考虑年龄、时机及疗程外，还需选择适宜药物，但目前可用于儿童的药物非常有限。应对乙型肝炎患者定期进行监测，以预防肝衰竭、肝硬化甚至肝癌的发生。

　　引言

　　2010年第63届世界卫生大会将7月28日定为世界肝炎日（worldhepatitisday），这一天是乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）发现者、诺贝尔奖得主巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（BaruchSamuelBlumberg，1925.07.28~2011.04.05）的诞辰。全球约有20亿人曾感染HBV，超过2.4亿人患有慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB），每年约60万人死于急、慢性乙型肝炎[1]。80%的死亡病例是源于围产期和幼儿期的慢性感染所致的并发症及后遗症[2]。目前，关于儿童CHB抗病毒治疗的对象、时机、方案，以及耐药、停药及不良反应的处理等问题一直是儿童CHB治疗中值得关注、探讨的内容。本文就儿童CHB抗病毒治疗时机、药物的选择、不良反应的处理及特殊情况下的抗病毒治疗等进行综述。

　　流行病学特征

　　1992年我国将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫后，HBV感染率显著下降。乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）携带率从9.75%（1992年）下降到9.09%（2002年）再到7.18%（2006年），5岁以下儿童HBsAg携带率为0.96%（2006年）[3-5]。但儿童时期HBV感染较成人时期更易发展为CHB。感染HBV的年龄越小，发展为CHB的风险越高：新生儿为90%，婴儿及<5岁儿童为25%~30%，5岁以后则<5%[6]。其中，50%的儿童在成年前发展为慢性非活动性感染[7]，有0.01%~0.03%在成年前发展为肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）[8]。因此，对于儿童CHB，适时、合适的治疗显得尤为重要。其中，抗病毒治疗是儿童CHB最根本的治疗措施。成人CHB管理的权威指南已有很多，但儿童CHB的管理还在不断发展中。

　　治疗目标

　　CHB的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证、且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[9]。

　　目前，抗病毒药物只能抑制HBV复制而不能彻底清除HBV，因此治疗的总体目标是长期最大限度地抑制HBV复制，对此目标，各个版本的指南及研究基本相同[6，9-13]。儿童CHB抗病毒治疗的目标与成人基本相一致，旨在预防肝脏失代偿、减少肝硬化及肝癌的发生风险，以提高长期生存率和生活质量[12，13]。理想的治疗终点是HBsAg持续血清学转换，即HBsAg转阴伴乙型肝炎表面抗体（HBsAb）转阳，以此延缓疾病进展、降低肝癌风险，但只有很少一部分经治患儿HBsAg持续转阴[14]。

　　当HBsAg血清学转换无法实现时，持续抑制病毒复制（HBV复制水平低或者检测不到，即HBVDNA<2000IU/mL），以及乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性患者发生持续乙型肝炎e抗体（HBeAb）血清学转换（HBeAg转阴伴HBeAb转阳），是现实治疗终点，可以降低肝脏炎症及伴随的丙氨酸转氨酶（ALT）升高，降低疾病进展的风险[15-17]。

　　治疗时机及治疗前评估

　　CHB是指HBsAg阳性持续≥6个月，儿童CHB往往临床症状不显著，约66%的患儿无明显临床症状[18]，生长发育也基本正常[19]。选择治疗时机时，必须清楚乙型肝炎在儿童期进展缓慢，同时注意疾病晚期进展的风险，预防进展过程中严重并发症的出现，并掌握抗病毒治疗的疗效及不良反应、儿童各年龄组用药的限制。图为2013年欧洲儿童慢性乙型肝炎病毒感染临床管理指南推荐的儿童CHB的管理流程[13]。

　　大多慢性HBV感染儿童处于免疫耐受期，即HBeAg阳性、HBVDNA水平高而ALT正常，肝组织学正常或轻微炎症病变，此期一般不需抗病毒治疗[20]。随着病程进展，HBVDNA水平及ALT升高，肝组织活检可以发现肝实质坏死性炎性改变。有研究进行长期随访，证明60%~95%免疫激活期的患者出现HBeAb血清学转换[16]。大多数HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBeAb阳性的患儿是非活动携带者，其HBV复制水平低或者检测不到（HBVDNA<2000IU/mL），ALT水平正常，肝组织学无活动性炎症表现。经过24~29年的长期随访的研究表明，在血清学转换期无肝硬化表现的非活动携带者，病情无显著进展，但1%~5%HBeAb阳性的患儿最终发展为肝硬化[21]。

　　因此，抗病毒治疗前必须对患者进行评估[12]。免疫耐受期和非活动复制期的患者存在ALT水平持续正常，应对其进行长期随访。每6个月应对CHB患儿进行血清ALT和HBeAg和（或）HBeAb水平检查。对于HBeAg阳性伴ALT持续升高者，需要每3个月随访1次，至少监测1年。对于HBeAg阴性患者，需要每4个月随访1次，检查ALT及HBVDNA水平，随访1年，以排除HBeAg阴性肝炎。处于非活动性病毒携带状态时（ALT正常和HBVDNA<2000IU/L），应每6个月随访1次。全血细胞计数和肝功能应每年监测1次[22]。如果患者血清ALT水平持续升高[≥2倍的正常上限（ULN）]，HBeAg阳性者HBVDNA＞2×104IU/mL（105copies/mL），HBeAg阴性者HBVDNA＞2×103IU/mL（104copies/mL），则可以开始抗病毒治疗。

　　肝组织病理活检是评价肝脏炎症及纤维化程度的金标准。对于持续HBVDNA高载量伴ALT明显升高的CHB患者应行肝组织病理活检[23]。进行性纤维化或肝硬化患者无论ALT水平高低，参照以上HBVDNA水平，即可考虑开始抗病毒治疗。对于不适合接受肝穿刺的患者，在成人可使用肝脏弹性扫描测定等无创肝脏纤维化检测作为肝穿刺替代方法，但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，测定值受到肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化[9]。这些无创的检查方法更多评估的是纤维化的程度而不是炎症活动程度，故并不能取代肝组织学检查，故目前主要用于随访[24]，但在儿童领域还没有相关报告。根据肝纤维化的程度，应每6~12月进行一次肝脏B超检测，以进行肝癌筛查[25]。同时，应了解有无其他原因引起的慢性肝病，包括混合感染如丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，自身免疫性肝炎，代谢性疾病，酒精肝及脂肪肝等；对于即将或已出现明显肝功能失代偿的患儿，更应尽早开始抗病毒治疗。