热性感染相关性癫痫综合征(FIRES),又称灾难性癫痫性脑病,其病因及发病机制尚未明确,治疗困难,预后差。只有少数人患有这一罕见的疾病。该病多见于既往体检的学龄期儿童,常由发热诱导,起病快,主要表现为癫痫持续状态及难治性癫痫,多种治疗方法无效,预后差,病死率高。幸存者多遗留严重的认知功能障碍及难治性局灶性癫痫。
热性感染相关性癫痫综合征(FIRES)是近年来新提出的一个癫痫综合征,虽然尚未得到国际抗癫痫联盟的认可,但在国内外引起了广泛关注。该综合征最早于1986年由1名日本学者提出,虽病初为各种病原引起的发热感染,但后面均出现难治性部分性癫痫,故当时称之为“急性
脑炎伴难治性反复性部分性癫痫(acuteencephalitiswithrefractory,repetitivepartrilseizure,AERRPS)。
FIRES从前也被冠以过许多名字——或者为了突出它急性复发性局灶性癫痫的特点,或者突出它可能的病因“伴有复发性难治性局灶性癫痫的急性脑炎(AERRPS)”(Sakumaetal.,2001),
“假性脑炎引起的难治性复发性癫痫持续状态”(Sahinetal.,2001),
“特发性灾难性癫痫性脑病”(Baxteretal.,2003),
“新发的难治性癫痫持续状态(NORSE)”(Wilder-Smithetal.,2005),“
学龄期儿童的恶性癫痫性脑病”(DESC)(Mikaeloffetal.,2006),以及“发热诱导的学龄期儿童胆汁性癫痫性脑病(fever-inducedrefractoryepilepticencephalopathyinschool--agedchildren,FIRES)。直到vanBaalen等提出了”热性感染相关性癫痫综合征“这一名词,其英文缩写”FIRES“形象地反映了该综合征急性、恶性特征,故沿用至今。日本学者习惯用AERRPS,欧洲的学者习惯用FIRES。
发病机制
疾病初期癫痫的类型主要为局灶性或者继发全身性。局灶性癫痫通常为复杂部分性癫痫,有时会有面部肌肉痉挛(Mikaeloffetal.,2006;Sakumaetal.,2010)。除了诱导爆发性抑制昏迷的时期外,EEG显示出局灶性的,多灶性,或是全身性发放,通常放电起源于颞叶,随后累及额叶(Mikaeloffetal.,2006)。疾病初期行MRI检查通常为正常。
01
炎症介导
FIRES常由发热诱导,多数患儿脑脊液(CSF)呈轻度淋巴细胞增多,且Kramer等曾发现1例软脑膜炎性细胞浸润患儿,故有学者提出感染性脑炎这一发病机制。但相应的CSF病原学检查,包括细菌、病毒、寄生虫、甚至病毒PCR技术检测和病原学培养等均无阳性发现,相关的血清学检测亦是如此。因此,关于感染性脑炎的设想可能是错误的。但鉴于目前研究技术的局限性,未来更高精度的前瞻性研究,可能会发现病毒在FIRES中的潜在作用。炎症亦可能作为一种介导通路参与FIRES的疾病进展。其对于癫痫既是因又是果,在既往不存在或不伴全身性或中枢神经系统炎症情况下,癫痫或癫痫持续状态(SE)可诱发大脑促炎反应;反过来,炎性因子,如白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素等,又可导致癫痫复发和加重,如此反复,形成恶性循环,因此,特异性抗感染治疗或可称成为一种潜在有效疗法。
02
免疫机制
癫痫发作常于发热后迅速出现,故有学者提出免疫机制可能参与其中,但SE是因潜在免疫性疾病被触发而发作,还是因新免疫抗体的形成而促发尚未明确。目前针对风湿免疫标志物及自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、血管炎、桥本甲状腺炎等)的相关检查,尚无阳性发现。自身抗体检测方面,除少数几例阳性发现(如抗GluRε2抗体、抗VGKC抗体、抗GAD抗体和抗GluRε3抗体及CSF寡克隆区带阳性)外,多数患儿均无特异性表现,免疫抑制治疗也疗效欠佳,因此,免疫机制可能不是调控FIRES的主要发病机制,这些阳性发现也并不能为免疫治疗提供有效的理论基础。另外,阳性抗体的产生也可能是继发于FIRES而非其诱因,因为新抗体的形成时间明显长于发热与癫痫发作的间隔期。因此,关于FIRES与免疫机制的关系,仍需进一步研究。
03
遗传机制
部分类型癫痫是由单基因突变导致的,如Dravet综合征和PCDH19基因突变相关性癫痫等,这两类患儿的临床表现均与FIRES患儿极为相似:
(1)发生于既往体健儿童;
(2)发热性疾病后出现癫痫发作或SE;
(3)随疾病进展出现认知及行为功能障碍。
因此,有学者认为基因突变可能是FIRES的一大发病机制,但相关基因检测包括SCNIA基因、POLG和PCDH19基因等均无阳性发现。2012年Appenzeller等报道1例部分性拷贝数变异患儿,虽不能排除位于该区3基因中的任一可有助于FIRES基因型形成,但遗传自无表型母亲的该基因变异可能不是FIRES的致病原因。
04
代谢性疾病或线粒体功能障碍
发热触发的SE急性发作可引起能量缺陷性疾病的发生,如线粒体呼吸链功能异常或代谢途径异常性疾病等。而线粒体呼吸链功代谢异常又可引起一系列发生于各年龄阶段及各高代谢活性组织(包括中枢神经系统)的疾病,如频繁癫痫发作等,严重影响患儿的中枢神经系统功能,进而显著提高SE发生风险性。为了解线粒体疾病对FIRES患儿的潜在作用机制,进行了详细的血液机CSF检测,包括乳酸、氨基酸、长链脂肪酸、维生素B12、重金属、同型半胱氨酸等,但无任何阳性发现;少数进行肌肉及成纤维细胞线粒体酶检测的患儿亦是如此。因此,关于代谢或线粒体疾病的潜在作用机制仍是今后的研究方向之一。
临床表现
绝大多数FIRES患儿发病前生长
发育正常,无任何神经系统疾病和相关家族史,但文献报道中曾发现伴有唐氏综合征、惊厥发作史或癫痫及热性惊厥家族史患儿。FIRES好发于学龄期男童,常于呼吸道感染发热后出现急性难治性癫痫发作或SE,发作类型主要为局灶性或继发全面性发作,通常为复杂局限性发作。发作期间患儿意识不清,常需辅助应用机械通气、大剂量静脉滴注苯巴比妥或咪达唑仑治疗。急性期后不经历中间静止期,直接进入到慢性期。在此期间,患儿主要表现为难治性局限性癫痫并遗留严重认知功能障碍。2011年Kramer等研究发现,FIRES患儿的预后与其发病年龄和爆发抑制昏迷时间有关,年龄越小,爆发抑制昏迷时间越长,认知结果越差,急性期脑电图致痫病灶数量、MRI异常和机械通气时间则与之无关。
辅助检查
01
实验室检查
除少数几例FIRES患儿发现自身抗体检测(如抗GluRε2抗体、抗GAD抗体、抗GluR3抗体、VGKC复合抗体和CSF寡克隆区带)阳性外,其余血液学,CSF及免疫方面的检查均无特殊发现。但相关抗体在普通癫痫患儿中也可检测到,缺乏FIRES特异性和一致性,故仍需深入研究。
02
神经影像学
影像学检查目前缺乏特异性改变。2013年Nozaki等新报道了1例急性期头颅核磁共振成像(MRI)呈胼胝体压部可逆性病变的FIRES患儿,值得临床注意。FIRES患儿的海马异常病变通常于起始发作后数月甚至更长时间出现。2014年Byler等却发现1例患儿于病程第5天即出现海马区T2信号改变,第5天即表现为海马萎缩。Rivas—Coppola等于2015年追踪报道了7例该患儿的MRI演变过程,发现癫痫起始发作0~3dMRI结果大多正常,1周后出现双侧海马区和颞区T2高信号,2~3周细胞毒性水肿逐渐进展,病变累及双侧海马及其他皮质区。随着海马硬化进展,大部分患儿可于1个月内观察到大脑的轻至重度萎缩进展,1年后患儿均呈重度大脑萎缩和脑组织缺失,更长期随访结果未有描述。这一神经元快速损伤及死亡进程提示,早期应用非常规治疗可能有效,也为早期诊断及发病机制的研究提供了新的视角。
03
脑电图检查:
FIRES患儿的异常放电(即致痫灶)主要集中在外侧裂周区,可谓局灶性、多灶性或广泛样放电。急性发作期EEG表现为高幅慢波,放电主要集中于颞叶、额叶等区域;发作间期则主要表现为弥漫性高幅慢波、局部或广泛癫痫样放电及周期性异常。慢性期EEG显示与SE时累及相同区域,背景波为不对称慢波,散发有局灶性或广泛导联尖波。
04
病理学检查
迄今为止少数几例经脑组织活检或尸检的FIRES患儿并无特异性发现,大多无病理性改变,或仅表现为神经胶质细胞增多和神经元减少。2016年Ogawa等对1例死亡AERRPS患儿进行尸检,发现其颞叶严重萎缩,伴侧脑室扩张,病检呈多灶性重度神经元缺失和胶质细胞增生,结合其病程进展特点,认为多灶性海马和新皮质损伤可能是导致AERRPS患儿无静止期存在的广泛致痫网早期形成原因。
诊断标准
Howell等2012年提出FIRES的诊断标准:
(1)难治性急性发作类似脑炎,需进入重症监护治疗;
(2)对脑脊液/血清或其他体液的检测中未发现感染源;
(3)若患儿能在急性期中存活,将发展为慢性难治性癫痫,急慢性期之间无静止期;
(4)难治性癫痫定义为对2种及以上抗癫痫药物治疗无效,且发作>1次/月。日本学者认为脑电图对本病的诊断意义难以评估,因为患儿长期使用巴比妥,常出现局灶阵发。
治疗
01
一般治疗
保持呼吸道通畅,降温,控制癫痫发作等一般支持治疗,维持内环境稳态、积极降颅内压和抗休克也是必需的。此外,适当的抗生素也应及时应用,可待辅助检查回报后再行调整。
02
抗癫痫及麻醉药物治疗
急性期应用多种抗癫痫药物(AEDs,平均6种)治疗均无明确疗效,多数患儿需使用巴比妥类或咪达唑仑麻醉诱导EEG爆发抑制以终止SE,但爆发抑制时间和药物用量可严重影响患儿预后。左乙拉西坦作为附加剂应用于FIRES患儿,可减少急性期巴比妥类药物用量,并成功戒断人工通气,慢性期癫痫发作也减少75%。因此,口服巴比妥类、左乙拉西坦和溴化钾可尝试应用于急性期治疗。
同时,为避免持续静注巴比妥类爆发抑制带来的严重不良反应,Uchida等尝试应用大剂量苯巴比妥联合间歇短效咪达唑仑治疗1例AERRPS患儿,取得了良好效果。另一方面,Capizzi等在1例患儿对多种AEDs无效后,联合应用
利多卡因,亦很快取得成效。2016年Chou等报道,1例12岁FIRES患儿在尝试多种AEDs及麻醉药物治疗后,仍不能有效终止SE,且EEG监测还处于爆发抑制状态,但在给予利多卡因[1.25mg/(kg*h)]治疗,并于3d后加用硫酸镁(MgSO4)[20mg/(kg*h)]后,SE很快得以控制,患儿预后良好。这几例成功病例的报道为今后的临床治疗提供了新的选择。
03
免疫治疗
目前应用的免疫治疗方法包括丙种
球蛋白(IVIG)、类固醇、利妥昔单抗及血浆置换等,但均无特异疗效。仅有少数几例有报道,如2011年Iingworth等在对1例VGKC复合抗体阳性患儿行免疫调节治疗后(联合应用泼尼松、IVIG)几乎无癫痫发作,抗体滴度也降至正常;Caraballo等亦分别报道1例类固醇治疗[甲泼尼龙30mg/(kg*d)冲击治疗5d后,后泼尼松1mg/(kg*d)口服]和2例IVIG治疗反应良好患儿。2016年Sato等报道1例新病灶位于左侧枕叶的FIRES患儿,在行枕叶切除术后癫痫仍有发作,CSF检查显示蛋白和促炎性细胞因子水平显著升高,抗GluRε2抗体阳性,且脑组织病理检查显示大量嗜中性粒细胞、T淋巴细胞和海绵小胶质细胞聚集,基于免疫机制考虑,予应用新型免疫抑制剂他克莫司治疗,患儿癫痫控制良好出院。目前虽无充分证据表明免疫治疗有效,但仍应深入探索。
04
生酮饮食(KD)治疗
继2006年Mikaeloff等应用KD治疗FIRES有效后,该法逐渐被临床医师推广。2010年Nabbout等报道,7例应用KD治疗患儿中,6例效果显著,1例于停止KD治疗10d后死亡,但关于其预后认知并无相关描述。
该学者认为早期应用KD不仅可于急性期有效控制癫痫发作,还可显著提高患儿的预后认知,故应大力提倡。KD的抗惊厥及神经保护作用机制未明,可能与提高患儿体内苯二氮类受体含量有关,也可能是通过调节热反应、降低血浆及脑组织中IL-1β水平,发挥其抗感染特性,而达到改善癫痫发作作用。
虽其抗FIRES作用良好,且安全性高,但对血脂和动脉血压的影响不容忽视,因此,有学者提出修改后的低脂阿特金斯饮食和低血糖指数疗法可作为一种更安全的选择。
05
低温疗法
Lin等报道,对2例SE难以控制
FIRES患儿应用低温疗法(使用冷却床垫控制靶囊温度到33℃)后,发作很快得到控制,EEG也无异常常放电,治疗期间无明显相关不良反应。逐渐复温后,患儿分别于第8天和第22天恢复意识,出院随访3个月,均呈轻度认知损害。低温疗法将是一种颇具发展前景的新兴疗法。
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电休克疗法
2016年MirasVeiga等收治了1例4岁FIRES患儿,在为期8周的各种治疗仍无法有效控制SE后,对其应用了电休克疗法。经芬太尼和罗库溴铵预处理后,患儿接受了14个疗程的电休克治疗(脉冲宽度1ms,频率60Hz,持续时间2s,强度从40J逐渐升至200J),后期加用了咖啡因降低癫痫发作阈值。短期疗程结束后,患儿癫痫发作明显减少,EEG亦显著改善,SE得到了有效控制,故电休克疗法可作为FIRES患儿难治性SE阶段的一种选择性疗法。
07
迷走神经刺激术(VNS)和外科治疗
Howell等采用VNS治疗2例慢性期FIRES患儿,癫痫发作减少30~40%,疗效
持久,生活质量明显提高,VNS可选择性地作为一种非药物疗法进行应用。目前尚无外科治疗有效报道,Agarwal等认为癫痫发作存在潜在皮层弥散特性,故外科手术不被推荐使用。
另外有少数病人还采用了其他一些治疗,包括异丙酚、利多卡因、氯胺酮、维拉帕米、镁、B6、甲酰四氢叶酸生物素、三聚乙醇、右米莎芬、血浆置换术,均无任何效果。
FIRES的预后很差,病死率高达30%,幸存者多遗留难治性癫痫和严重认知功能障碍,严重影响患儿生活质量,也为其家庭带来沉重的经济负担。无有效的治疗手段能够缩短急性期的时程,生酮饮食可能有些许效果。诱导长时间BSC(爆发抑制性昏迷)的治疗可能会使认知水平变得更差。
目前FIRES病因及发病机制尚未明确,治疗困难,仍需国内外学者积极开展深入前瞻性研究,以为今后的临床诊疗提供新思路和新方法。