早产儿支气管肺发育不良的危险因素研究进展

2017-08-04 来源：中国小儿急救医学标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：到目前为止，BPD主要有两大类，即经典型与新型BPD。由Northway等学者首次发现并报道，并于1967年正式命名的BPD，是经典型BPD[3]。

　　随着医疗技术水平的快速发展，早产儿的存活率逐步提高，支气管肺发育不良的发生率也随之增加。本文对早产儿支气管肺发育不良的危险因素进行分析阐述。早产、机械通气及吸氧、新生儿呼吸窘迫综合征、感染、动脉导管未闭、贫血及输血是支气管肺发育不良的主要病因和危险因素。

　　支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)常见于早产儿，尤其是发育极不成熟的超未成熟儿。近年来，随着医疗技术水平的快速发展，早产儿特别是小早产儿的存活率逐步提高，BPD的发生率也随之增加，成为NICU最为棘手的问题之一，其致残率及致死率较高[1]，但尚缺乏有效的预防和治疗方法[2]。有关BPD的危险因素、发病机制、预防措施及治疗方法仍是目前国内外新生儿学科研究的热点。

　　1BPD概况

　　到目前为止，BPD主要有两大类，即经典型与新型BPD。由Northway等学者首次发现并报道，并于1967年正式命名的BPD，是经典型BPD[3]。近年来，随着新生儿诊疗技术水平的发展，产前激素及生后肺表面活性物质的应用，以及积极有效的机械通气，使得经典的BPD发生率明显下降，而新型、轻型的BPD则更为多见，特点为：患儿多是极不成熟早产儿，仅在入院治疗期间逐渐发生氧依赖，且持续用氧时间超过纠正胎龄36周。

　　多年来，BPD的定义一直都存在分歧，主要在需要辅助用氧才能将PaO2维持在50mmHg(1mmHg＝0.133kPa)以上所需的时间上存在着争议。一种观点认为，辅助供氧时间超过28d，且X线胸片有BPD特征性改变即诊断为BPD；而另一种观点认为，纠正胎龄超过36周的早产儿，仍需供氧支持者均应属BPD。2000年，由美国国家儿童健康与人类发育研究机构(NICHD)制定了新的BPD定义，即任何氧依赖(>21%)超过28d的新生儿，其分度标准为，若胎龄<32周，根据其纠正胎龄36周或出院时需FiO2分为：(1)轻度：未用氧；(2)中度：FiO2<30%；(3)重度：FiO2≥30%或需机械通气；若胎龄≥32周，根据其生后56d或出院时需FiO2分为上述轻、中、重度[4]。

　　国内目前采用的诊断标准与国外相似：生后28d仍需用氧的新生儿。分度标准则与国外相同，在此不做赘述。

　　2BPD危险因素

　　BPD通常是由多种危险因素共同作用引起的，其本质是遗传易感性，而在此基础上，肺部发育不成熟、各种高危因素引起的肺部急性损伤，以及损伤后肺组织的异常修复则是引起BPD发生发展的3个关键环节[5]。BPD的发生率逐渐增加，致残率及致死率也较高，美国国家心肺血液研究所强调，要更好地预防及治疗高危早产儿，就需要深入了解导致BPD发生，并加速其发展的高危因素及病理生理机制[6，7]。

　　2.1早产

　　许多资料显示，胎龄及出生体重是导致BPD发生最重要的危险因素。BPD和胎龄、出生体重呈负相关，即胎龄越小，出生体重越轻的小早产儿，患BPD的几率就越高[8，9，10，11]。同时BPD的严重程度也与胎龄、出生体重呈负相关，出生体重越低，胎龄越小，肺部结构与功能发育越不成熟，呼吸系统的功能越不完善，发生BPD的几率就越大，严重程度也越高[12]。Klinger等[13]研究报道，胎龄为24～25周的早产儿BPD发生率为50.1%，26～27周为26.1%，28～29周为11.6%，30～32周为4.1%。Costeloe等[14]收集了英国2006年22～26周的小早产儿，针对其早期并发症的研究发现，22～26周早产儿BPD的发生率为68%，胎龄为22周、23周、24周、25周、26周的BPD发生率分别为100%、86%、80%、67%、61%，而重度BPD的发生率分别为67%、64%、53%、39%、34%，认为BPD的发生率及其严重程度与胎龄呈负相关，即胎龄越小，BPD发生率越高，严重程度也越高。有研究显示，小于胎龄儿是一个促使BPD发生发展的独立危险因素[15，16，17]。

　　2.2机械通气及吸氧

　　机械通气是促使早产儿发生BPD的一个独立危险因素[17]。机械通气时吸入高浓度氧、高PIP、高容量伤会进一步加重肺部的损伤[18，19]。早产儿肺的功能发育不成熟，而通过机械通气吸入高浓度氧，高PIP等均会引起呼吸道及肺部的损伤，导致BPD。吸入高浓度氧，可直接损伤肺部细胞，同时可能引起炎症反应，产生炎性介质，导致肺损伤[20，21]。若采用无创通气，包括无创间歇正压通气(NIPPV)和持续气道正压通气(CPAP)，避免或减少机械通气，可以使BPD的发生率及其严重程度明显降低[22]。出生后即用经鼻CPAP(NCPAP)，BPD发生率明显下降[20]。短期内机械通气并不增加BPD发病的风险，但长时间机械通气是BPD发生的一个危险因素[23]。

　　2.3感染

　　宫内感染、宫外感染均与BPD的发生发展有关，是BPD发生的高危因素。Li等[12]对47例已被确诊为BPD的早产儿进行回顾性研究发现，母亲孕期患有绒毛膜羊膜炎，会增加胎儿发生宫内感染的几率，进而增加发生BPD的风险。早产儿生后长时间机械通气、气管插管，均易合并肺部感染，促发炎症反应，造成肺损伤，是导致BPD的危险因素[24]。而各种炎症反应，是BPD发生的基础，控制生后肺部或其他系统的感染、炎症，能极大减少BPD的发病[25]。新生儿在生后48h内发生肺炎，会增加BPD的风险，而在生后28d内发生肺炎，会加重已发生BPD的程度[24]。Gagliardi等[23]对1260例出生体重低于1500g，胎龄23～31周的早产儿进行回顾性分析发现，迟发型败血症也是引起BPD发生的一个独立危险因素。

　　2.4新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS)

　　NRDS是早产儿常见的肺部疾病。由于其治疗需要吸入高浓度氧及长时间的机械通气，极易对新生儿造成肺损伤，使得肺纤维化，从而导致BPD。NRDS会增加BPD发生的可能性，是BPD的一个高危因素[12，26]。应用肺表面活性物质是治疗NRDS的常规药物，能改善通气，缩短呼吸机使用时间。故及早使用肺表面活性物质，采用肺保护性通气策略，可能会降低BPD发生的几率。

　　2.5动脉导管未闭(patentductusarteriosus，PDA)

　　Shima等[27]研究发现，PDA是BPD发病的高危因素。这可能是由于PDA发生严重左向右分流的早产儿，明显增加肺部组织的血液循环负荷，导致肺充血水肿，增加肺部感染发生的机会；而长时间的左向右分流，易导致肺血管损伤，长此以往，发生肺动脉高压、右心室负荷加重，加重了肺部炎症反应[20]。有研究指出，生后早期严格控制液体量可能减少动脉导管重新开放[28]。Sadecka等[29]针对PDA治疗不同方案(包括不干预、药物治疗、手术治疗等)的结局进行多中心回顾性研究，共纳入494例合并有PDA的胎龄<33周的超低出生体重儿，认为药物治疗的PDA组在患儿纠正胎龄36周时发生BPD的比例相对于手术治疗的PDA组低(31.7%vs.70.6%，P<0.001)。

　　2.6贫血及输血

　　贫血(血红蛋白<110g/L)，尤其是早期贫血(生后14d以内发生的贫血)是影响BPD发展的一个独立危险因素[29]。贫血会引起血液向肺组织运送氧气的能力减弱，引起机体在缺氧环境下的新陈代谢，导致乳酸堆积。贫血还可能使输送到呼吸中枢的氧气量减少，引起呼吸系统症状，包括呼吸过快、呼吸过慢以及呼吸暂停等。而这又会引起供氧或机械通气时间的延长。另外，贫血还可能引起炎症反应，这与BPD的发展也有着密切的关系。目前治疗早产儿贫血的最主要的方法仍是输注红细胞。而研究发现，输血也是导致BPD发生的一个危险因素。输血后，体内游离铁的含量增加，会产生氧自由基，可能导致BPD的发展[30，31，32，33，34]。

　　2.7其他危险因素

　　男婴，患儿母亲的异常妊娠史(反复流产，前置胎盘，胎盘早剥等)，多胎妊娠，产前未使用激素，在产房内行气管插管术，低Apgar评分，胆汁淤积，凝血功能异常，巨细胞病毒感染，气胸等均会增加BPD发病的风险，是BPD发生的危险因素。

　　3BPD的防治

　　减少其多种危险因素的发生，是必要的预防措施。尽量避免早产，尤其是极小胎龄的早产，可减少BPD的发生。针对需要呼吸机辅助通气的早产儿，应采取保护性通气策略，尽量减少机械通气时间及吸氧浓度，维持适当的氧饱和度范围。加强呼吸机管理，避免发生呼吸机相关性感染。药物方面，应用利尿剂，可减轻肺部负担，避免发生肺水肿，可改善肺部功能；而糖皮质激素虽有较强的抗炎作用，但不作为常规使用；尽早应用肺表面活性物质可能降低BPD发生的几率；其他还有一氧化氮[35]、外源性甲状旁腺激素相关蛋白途径激动剂及干细胞治疗等。然而，对于BPD的治疗效果仍需大量的临床研究及实验加以确定。

　　BPD是早产儿常见的疾病，由多种因素共同作用，引起肺发育不成熟，肺损伤等，最终发生BPD[36]。但其发病机制很复杂，尚未完全明确，有待进一步的研究分析。

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