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儿童亲体肝移植术后并发噬血细胞综合征一例

2017-08-04 来源:中国小儿急救医学  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:入院查体:T39.5℃,P121次/min,R29次/min,BP105/77mmHg(1mmHg=0.133kPa),体重23kg。神清,精神可,发育迟滞,营养一般,急性发热面容,轻度贫血貌,全身皮肤未见明显黄染,四肢散在出血点。
  患儿,男,11岁10个月,因“活体肝移植术后18月余,经皮肝穿刺胆道引流(percutaneoustranshepaticcholangialdrainage,PTCD)术后15月余,发热1月余”入院。患儿18个月前(2014年4月1日)因结节性肝硬化、肝功能失代偿于外院行亲体肝移植术,供者为患儿父亲,供肝为左外叶,手术过程顺利。术后第1日床旁腹部超声示“肝总动脉远端未见明确显示,疑肝总动脉血栓闭塞可能,肝S4梗死灶可能性大,疑门静脉吻合口狭窄”,急诊行肝动脉造影+球囊支架成形术,术后第2天因失血性休克行剖腹探查止血术。规律抗排异(他克莫司、激素)及保肝治疗,监测肝功能逐渐恢复。15个月前患儿因胆瘘于2014年7月2日行PTCD置管术,后反复发作胆管炎,外院予积极抗感染治疗好转,2015年4月拔除PTCD导管。1个月前患儿无明显诱因出现发热,体温最高达39℃,伴全身乏力,无寒战、咳嗽、咳、胸痛,无头痛、恶心、呕吐,无腹痛、腹泻等不适。就诊于当地医院查血常规示白细胞1.43×109/L,红细胞2.03×1012/L,血红蛋白63g/L,血小板57×109/L;血生化示谷丙转氨酶34U/L,谷草转氨酶43U/L,总胆红素11μmol/L,直接胆红素6μmol/L,碱性磷酸酶273U/L,谷氨酰转酞酶195U/L;FK506浓度9ng/ml,予抗感染治疗效果不佳。查EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)DNA定量1.73×103copies/ml,巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)DNA定量<2000copies/ml,考虑EB病毒感染,加用更昔洛韦抗病毒治疗2周。患儿仍持续发热,体温最高39℃,为求进一步诊治于2015年10月22日以“发热待查、EB病毒血症?、亲体肝移植术后”收入我院。
 
  入院查体:T39.5℃,P121次/min,R29次/min,BP105/77mmHg(1mmHg=0.133kPa),体重23kg。神清,精神可,发育迟滞,营养一般,急性发热面容,轻度贫血貌,全身皮肤未见明显黄染,四肢散在出血点。巩膜轻度黄染,浅表淋巴结未触及肿大,咽不红,双侧扁桃体不大,未见异常分泌物。颈软无抵抗,胸骨无压痛,双肺听诊呼吸音清,未闻及干湿啰音,心音有力,心率121次/min,律齐,各瓣膜听诊区无病理性杂音,腹软,无压痛或反跳痛,肝脏肋下3cm,脾肋下5cm,质Ⅱ°,四肢肌力及肌张力正常,肢端温暖,双巴氏征、布氏征、克氏征均阴性。辅助检查:全血细胞减少,白细胞最低0.7×109/L,血色素最低54g/L,血小板最低30×109/L;血生化回报白蛋白28.7g/L,总胆红素14.35μmol/L,直接胆红素9.00μmol/L,谷丙转氨酶74U/L,谷草转氨酶99.7U/L,乳酸脱氢酶498U/L,碱性磷酸酶152U/L,谷氨酰转酞酶111U/L;血降钙素原1.37ng/ml,X线胸片提示左下肺及左心影后少许炎症不除外,腹部超声回报移植肝体积增大,实质回声增粗,纤维化不除外,肝内胆管广泛不规则扩张伴少许胆泥形成,腹腔积液,脾大。
 
  诊治经过:(1)抗排异治疗:患儿肝移植术后,入院前一直服用甲泼尼龙片2mg每日1次联合他克莫司0.5mg每日2次,入院后考虑感染加重,调整免疫抑制方案,停用激素,他克莫司逐渐减量至2mg,每12小时1次口服。(2)抗感染治疗:先后给予盐酸头孢吡肟、亚胺培南西司他丁钠、头孢哌酮舒巴坦钠+盐酸万古霉素等治疗。患儿仍有发热,查EBV-DNA:全血1.8×106copies/ml,血浆2.6×106copies/ml,G试验、GM试验、CMV-DNA均未见异常,考虑EBV感染,停用抗细菌药物,换用更昔洛韦抗病毒治疗。(3)全血细胞减少不除外与脾功能亢进有关,予重组人粒细胞集落刺激因子、输红细胞等对症支持。(4)肝穿刺活检:患儿仍持续高热。因高IgG血症行肝脏穿刺活检(图1,图2),病理回报肝细胞轻度肿胀,肝小叶内未见坏死,肝窦内见少量淋巴细胞,汇管区见少量淋巴细胞浸润,浆细胞极少,小胆管增生,未见移植后IgG4相关细胞性肝炎。(5)噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndromes,HPS)相关检查:患儿血铁蛋白4817.4~5929.9ng/ml,伴血纤维蛋白原减低、低钠血症,甘油三酯、碱性磷酸酶进行性升高,行骨髓穿刺涂片可见噬血现象(图3),淋巴细胞占26%,其中吞噬血细胞型占0.5%;NK细胞活性降至14.46%(15.11%~26.91%),可溶性CD25增至36894.4pg/ml(参考值<6000pg/ml),考虑EBV感染继发HPS,血液内科会诊建议应用依托泊苷注射液及人血丙种球蛋白治疗,患儿家长因自身原因拒绝并出院。
 
  图1肝穿刺活检可见肝细胞肿胀、小胆管增生(HE染色,400×)
 
  图2肝穿刺活检可见汇管区少量淋巴细胞浸润(HE染色,400×)
 
  图3骨髓穿刺涂片可见噬血现象(HE染色,400×)
 
  最后诊断:EBV感染继发HPS、全血细胞减少、双侧肺炎、低蛋白血症、双侧胸腔积液、活体肝移植术后(结节性肝硬化失代偿期)、移植肝功能异常、门静脉吻合口狭窄、门脉高压症、腹水、脾大、脾功能亢进、脾静脉曲张、移植肝内胆管扩张、肝动脉支架置入术后。
 
  讨论
 
  HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、全血细胞减少等为特征的临床症候群[1]。根据发病原因可分为原发性即家族性以及继发性即获得性,前者为常染色体隐性遗传病,于1952年由Farquhar和Claireaux首次报道[2],后者可由感染、肿瘤、自身免疫性疾病等原因引发[3]。HPS是儿童亲体肝移植(living-relatedlivertransplantation,LRLT)术后少见并发症,国内外报道不多,由于本病表现隐匿、诊断困难,且进展迅速、病死率高,对患儿生命威胁极大,应予以重视。
 
  此患儿因LRLT术后发热、全血细胞减少收入院,考虑EBV感染、脾功能亢进,予积极抗感染、抗病毒及对症支持治疗效果不佳,血三系减低无改善。由于患儿持续高热,伴肝功能异常及高IgG血症,不除外移植后IgG4性肝炎,但经肝脏穿刺活检排除。后完善检查发现患儿铁蛋白水平、可溶性CD25明显升高,NK细胞活性减低,伴高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、低钠血症,并在骨髓内发现噬血现象,符合2009年美国血液病学会制定的新HPS诊断标准[4],最终明确HPS诊断,结合患儿家族中无类似疾病发生且EBV-DNA阳性,考虑EBV感染继发所致。终末期肝病患儿机体抵抗力降低、应用免疫制剂、各种侵入性操作的增多等因素导致LRLT术后感染风险极大[5]。而病毒或其他病原体导致免疫系统调节异常、免疫活性细胞聚集并产生大量炎性细胞因子,成为感染相关性HPS发病的重要机制[6]。
 
  HPS所致炎症因子风暴的临床表现复杂、缺乏特异性,且在现有分科诊治的医疗环境下,临床医师对该病认识不足,常易误诊、漏诊,特别是LRLT受体这个特殊群体,应加强与血栓性微血管病、T细胞淋巴瘤、移植后淋巴细胞增殖性疾病、恶性组织细胞增生症、移植物抗宿主病的鉴别。由于HPS疾病进展十分迅速,治疗不及时预后极差,一旦确诊,应立即开始正规治疗,甚至不完全符合诊断标准时也可在观察病情的同时开始治疗,以改善疗效[7]。除积极控制感染、控制潜在病因外,目前主要依据国际组织细胞学会2004年修改的HLH-2004治疗方案治疗常见的HPS[8],基本用药为依托泊苷注射液+地塞米松+环孢素的联合治疗方案,同时给予对症支持,包括重组人粒细胞集落刺激因子和人丙种球蛋白等,并降低免疫抑制剂量。
 
  本患儿诊疗过程使我们体会到,LRLT术后出现发热伴全血细胞减少,以感染等常见原因难以解释,且经积极抗感染、对症支持治疗效果不佳时应考虑并发HPS可能,应尽早施行骨髓活检[9,10,11],但检出率不高,可能需要多部位重复检查,以期尽早明确诊断,早期开展对因、对症治疗,有助于挽救患儿生命及改善预后。
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