多囊卵巢综合征可能起源于大脑，而不是卵巢？

　　多囊卵巢综合征可能起源于大脑，而不是卵巢？

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　　多囊卵巢综合征(PCOS)一直是医疗圈常见又充满争议的，一篇发表在PNAS（《美国科学院院报》，IF：9.423）的研究有证据支持：PCOS可能起源于大脑，而并非研究人员长期假设的起源于卵巢。

　　如果这个结果被证实了，那可能改变目前严重误解的情况，至少影响世界1/10的女性。

　　PCOS的临床表现充满异质性，发病时间长，危害广泛，但缺少治疗选择，很多女性都是简单的服用药物或激素替代来控制症状，而不是治疗根本的病因。

　　从长远角度，PCOS会导致代谢性疾病，如2型糖尿病，心血管疾病，内分泌紊乱以及不孕。事实上，PCOS导致了超过75%的无排卵性不孕。尽管情况严峻，但目前研究人员仍不清楚PCOS是如何产生的，以及如何根治。

　　最近，由澳大利亚新南威尔士大学研究人员领导的研究显示，当老鼠大脑中不含雄激素受体，如睾酮时，则不会发展为PCOS。但如果移除卵巢中的雄激素受体，仍然可发展为PCOS。

　　鉴于老鼠和人类生殖系统有很多相似性，这是令人信服的早期证据即医生和科学家们的长期关注点可能是有误的。

　　主要研究者KirstyWalters在邮件新闻稿中指出，“这是我们首次发现PCOS病因治疗应该尝试和开发疗法的新方向，雄激素在卵巢中过度表达，但也在大脑中过度表达”。在此之前，研究人员知道雄激素增加，高雄激素血症与PCOS的启动有关。但具体这些雄激素是如何以及在身体什么部位起作用的仍知道的不多。研究人员指出，“高雄激素血症是PCOS患者最一致性的症状，然而，目前尚不清楚，这种可治疗的雄激素过度表达，到底是PCOS的原因还是结果。”

　　为了更好的理解这个问题，研究人员将老鼠分为四组：

　　？正常对照组

　　？一组使用基因工程技术获得全身都没有雄激素受体(ARs)的老鼠

　　？一组通过基因工程获得仅在大脑中没有ARs的老鼠

　　？一组仅在卵巢中缺乏ARs的老鼠

　　研究团队在所有组别中使用高雄激素尝试激发PCOS。

　　对照组如预期的发展为PCOS了，完全缺乏ARs和仅在大脑中缺乏ARs的未发展为PCOS。

　　有趣的事，仅卵巢中缺乏ARs的老鼠依旧发展为PCOS，尽管比对照组稍低一些。这意味着雄激素作用于卵巢不可能是PCOS的唯一病因。

　　这个结果表明两个重要的事情：研究人员对于雄激素过度表达可激发PCOS的想法是正确的；雄激素作用于大脑对PCOS的发展十分重要。

　　研究人员证实了雄激素的直接作用更多的是作用于神经元，而作用于颗粒细胞的较少。作者解释道，“这些数据强调了之前忽略了雄激素对卵巢外神经内分泌影响在PCOS起源中的重要性。如果我们能发现一种方法来阻止雄激素在大脑中的过度表达，就标志一种新的治疗PCOS的方法。”

　　这个研究目前还只是在老鼠中进行，为了明确结果，在得知是否同样的事情会在人类生殖系统中发生之前，还需要在人体试验中复制结局。但这仍旧是一个大发现，因为到目前我们寻找PCOS有效的预防和治疗措施都只关注在卵巢，却没有取得多大的成效。

　　这个新的研究，虽然还是只是在早期阶段，但给予了研究人员新的探索目标并可能引导新的更佳有效的治疗方法。[1-2]

　　关于PCOS的病因目前认为胰岛素抵抗和遗传为主要因素。但关于PCOS的起源尚不清楚。

　　PCOS病因起源的几种假说

　　01

　　遗传因素

　　多项研究发现，PCOS的发生具有明显的家族聚集性。但关于PCOS的遗传特征，有很多不同的观点。有研究提示PCOS为常染色体显性遗传，可能为X染色体连锁显性遗传。但目前仍没有确切的结论，现在研究认为PCOS为复杂的多基因遗传疾病。

　　表观遗传学

　　PCOS胎儿起源的表观遗传学异常假说：成人疾病的胎儿（或发育学）起源假说也称为“Barker假说”。是指早期发育特别是宫内的一些负面影响会造成永久的生理代谢异常，导致成年期许多疾病发生的危险性增高。尽管PCOS是一个复杂的异质的疾病，但是其临床和生物学学特征可以用卵巢雄激素产生的发育学起源所解释。胎儿的和（或）青春期的雄激素过剩重排下丘脑-垂体单元对黄体生成激素（LH）的控制，增加内脏脂肪分布，诱发胰岛素抵抗和无排卵，引起成年雄激素过多症的临床表现。其他的遗传和环境因素（尤其是饮食）可以与这个潜在的进程相互作用，修饰最终的表型，引起PCOS异质的特征。[3]

　　02

　　内分泌及代谢因素

　　青春发育亢进学说

　　现在普遍认为PCOS多自青春期开始发病，认为与这一时期肾上腺功能初现有关。肾上腺功能初现开始于月经前两年，是生长发育的开始和性成熟的里程碑。首先肾上腺功能在青春期前成熟，分泌的雄激素量增加，从而促进了下丘脑-垂体-卵巢轴关系的建立。当GnRh出现足够的脉冲式释放时，才能促使HPO轴的成熟及排卵。有学者提出肾上腺功能启动异常，腺内17，20-羟化酶活性过高，使肾上腺功能出现亢进，从而增加了肾上腺雄激素的合成。而雄激素分泌量过多是PCOS大都起源青春期的原因。[4]

　　高胰岛素血症和胰岛素抵抗

　　40%-60%的PCOS患者，肥胖患者中约70%-80%存在胰岛素抵抗，其原因包括胰岛素受体丝氨酸残基的过度磷酸化从而削弱了信号传导，或胰岛素受体基因突变、受体底物-I或受体后葡萄糖转运的缺陷。严重的胰岛素抵抗患者可发生雄激素过多、胰岛素抵抗和黑棘皮症，表现为高睾酮和高胰岛素状态，黑棘皮症是胰岛素抵抗的标志。胰岛素抵抗因促代谢途径受损，机体代偿性升高胰岛素水平形成高胰岛素血症，细胞内胰岛素/类胰岛素样生长因子的促分裂途径的作用因而放大，导致卵泡膜细胞和间质细胞的过度繁殖，生成更多的雄激素，加速高雄激素血症。高雄激素血症又通过抑制肝脏的性激素结合球蛋白合成，使体内游离性激素增加，促进其生物学作用。而雄激素在外周组织转化为E1，更增加垂体LH的分泌，过多的LH和胰岛素共同刺激卵巢的卵泡膜细胞和间质细胞。促分裂作用的加强使卵泡募集增加，而FSH相对不足，卵泡发育停滞，卵泡的选择障碍，导致无排卵和多囊卵巢形成。

　　肾上腺萌动假说

　　PCOS起源于青春期前肾上腺疾病，即当受到强烈应激刺激时网状带分泌过多雄激素，并在性腺外转化为雌酮，反馈性地引起HP轴GnRH-GnH释放节律紊乱，LH/FSH比值升高，继发引起卵巢雄激素生成增多，即肾上腺和卵巢共同分泌较多雄激素致高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢内引起被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育，造成卵巢囊性增大和慢性无排卵。

　　“双重缺陷”假说

　　Poretsky及Bethpiper（1994）回顾有关英文文献，从1976-1994年发表的91篇文章中，提出PCOS的发病原因系由两个独立的遗传缺陷联合而成，即一方面是LH水平的上升，另一方面是胰岛素抵抗。PCOS的形成是高LH及HI两者协同作用于卵巢的结果，并建议以此“双重缺陷”假说为基础，指导对PCOS的发病机制的进一步研究。

　　03

　　精神心理因素

　　精神、心理因素与PCOS的发病有一定的解剖学联系、相似的遗传特征和共同的生化基础。其中情绪的变化，尤其是应激所导致的一系列神经递质和激素的变化可以解释PCOS的一系列临床表现，如应激引起神经递质DA、5HT的变化对GnRH的释放产生影响，或持续分泌或分泌减少，使垂体产生FSH、LH减少，继而E2减少，等等。可见，精神心理因素与PCOS关系密切，并很可能是PCOS的重要诱因和导致远期并发症的重要因素。

　　在妇科疾病中，从来没有哪一种疾病像PCOS那样让人琢磨不定，那样广泛而深入地影响众多女性的身心健康。我们从描述性的临床表现逐渐认识PCOS，随着遗传学等基础研究和技术的不断进展，临床上逐渐加深了对PCOS疾病本质的认识。但其异质性、复杂性、治疗非特异性使得其病因研究和治疗依旧充满挑战。多亏了基础研究人员和临床医生的不懈努力和开拓创新，才使得我们在认识这个疾病的70余年里取得了突飞猛进的进展。但研究人员依旧孜孜不倦的探索着新的领域和治疗方法，这是医学的艰难之处，也是乐趣所在。期待PCOS的基础和临床研究能早日攻克难关，达到临床治愈的效果。