专题笔谈│危重患儿肠外营养开始时机！

　　专题笔谈│危重患儿肠外营养开始时机！

　　临床营养支持可为患儿提供适宜的营养物质，预防或纠正营养不足，维持并改善机体功能，其在减弱应激代谢反应、减轻细胞氧化损伤、调控免疫应答等多个环节发挥作用。肠外营养（parenteralnutrition，PN）主要用于患儿不耐受肠内营养（enteralnutrition，EN）或单独使用EN不能满足营养需求时。对肠道尚有功能的患者，只要相关解剖结构允许，并能安全应用，尽早开始EN支持已成共识，相关研究也较多。但对需要PN支持的病情较重的患儿，特别是重症监护病房（ICU）危重患儿，何时开始以及以何种强度开始PN支持治疗一直争议不断，相关研究结果也不尽一致［1-3］。

　　1是否使用PN支持治疗

　　1.1PN适应证（1）各种原因肠梗阻超过3d，包括机械性肠梗阻、弥漫性腹膜炎、EN实施中明显腹胀；（2）短肠综合征；（3）严重肠吸收不良，包括辐射性肠损伤、高输出性肠瘘、炎症性肠病急性期、内脏缺血；（4）达到全EN或可经口进食时间＞5d；（5）能量摄入不足；（6）严重呕吐；（7）吸入风险高。

　　1.2营养状态和营养风险评估急症及危重患儿存在多种营养风险且易出现营养不良。营养不良的发生与疾病状态下营养素丢失、能量消耗增加、摄入减少、营养素利用障碍等一系列因素有关。

　　蒋朱明等［4］开展的国内成人住院患者营养风险筛查和营养评估的大样本研究，涉及1万5千余例各专业住院患者，总体营养风险发生率为35.5%、营养不足发生率为12.0%。国内一项针对651例儿科住院患者营养风险筛查及营养评估的研究发现，住院患儿中7.07％为高度营养风险，80.95％存在中度营养风险，11.98％为低度营养风险。营养不良比例22.58％，中度营养不良17.05％，重度营养不良5.53％［5］。针对儿科重症监护病房（PICU）患儿的营养风险筛查和营养评估研究显示，PICU患儿15.6％有低营养风险，33.0％有中度营养风险，51.4％有高度营养风险；营养不良发生率为50.0％［6］。另一项涉及127例PICU患者的研究显示，51.2％的患儿出PICU时存在营养不良，重度营养不良占63.1%［7］。北美一项多中心队列研究也显示，30%以上的PICU患儿入住时存在重度营养不良［8］。可见住院患者，特别是PICU患儿营养风险发生相当普遍，营养不良比例较高，对住院患儿、特别是住PICU患儿进行动态营养风险筛查和营养状态评估及监测是及时、合理、个体化营养支持的必要前提，是PICU非常重要的常规工作之一。

　　1.3常用PN支持方法及安全性PN通过消化道以外途径为患者提供全面、充足的各种营养素，包括热能、氨基酸、电解质、维生素、矿物质、微量元素及液体。PN的适应证选择十分重要，例如完全无法使用胃肠道的高营养风险患者给予PN治疗是合理的。PN治疗包括EN绝对禁忌证时目标全替代营养（targetingfull-replacementnutrition）、EN提供能量＜目标能量60%时的补充营养治疗（supplementalparenteralnutrition）及在危重症早期实施的允许性低热能营养（permissiveunderfeeding）。后者定义为限制非蛋白热能，通常给予标准热能的60%~70%，予足量氨基酸。

　　2危重患者PN干预时机的选择

　　2.1成人ICU患者PN干预时机2011年《新英格兰医学杂志》发表了Casaer等［9］开展的针对成人患者的大样本RCT研究（EPaNIC临床试验），观察入ICU48h内早期开始PN支持（欧洲指南）与入ICU8d后晚期开始PN支持（美国和加拿大指南）患者的一系列相关临床指标，每组2300余例。结果显示，入ICU8d后开始PN支持治疗的患者，其住院及住ICU时间较短，出院时两组患者功能状态相似，ICU病死率、住院病死率、90d生存率无差别。此外，晚期开始PN支持治疗患者ICU感染及胆汁淤滞发生率明显降低，需要2d以上机械通气概率降低了9.7%，肾脏替代治疗时间较早期PN组中位天数平均缩短了3d。治疗费用平均降低1110欧元。此项研究产生重大影响，但也存在争议［10］。针对该研究设计的一些缺陷，2013年作者对数据进行了再分析［11］，发现无论根据疾病种类还是严重程度分组，患者依然不能通过早期PN获益。此后的一些研究持类似结论［12］。Casaer等［9］研究的病例均为早期进行EN但不能满足患者热量需求者，而完全PN患者是否可以从早期PN获益，值得进一步研究。

　　2013年JAMA发表Doig等在澳大利亚和新西兰进行的RCT研究（ANZICS临床试验）［13］，观察ICU危重患者中有EN相对禁忌证者早期PN（纳入研究后平均44min予PN）与常规营养支持患者（纳入研究后平均2.8d予EN或PN）临床预后是否有差异。2组共1372例患者纳入研究，结果显示2组间60d病死率、住ICU时间、住院时间无差异，但早期PN组有创机械通气时间明显缩短。

　　2013年发表在Lancet的另一项RCT研究显示［14］，对ICU危重患者，当早期EN无法达到营养目标，其经EN营养摄入在入ICU第3天仍低于能量目标的60%时，于入ICU第4天开始补充性PN，使患者达到能量供给目标，可降低医院获得性感染。

　　2014年《新英格兰医学杂志》发表Harvey等［15］在英国进行的大型RCT研究（CALORIEStrial），共2400例患者，分2组对比入ICU36h内早期PN与EN对患者的影响，两组患者30d、90d病死率、感染发生率、并发症及总能量摄入均无差异，PN组低血糖和呕吐发生率明显低于EN组。上述高质量的RCT研究，结论不尽一致，原因可能多样，如患者异质性、入ICU时营养风险及营养状态评估方法不同、热量摄入目标、原发性疾病和营养治疗方案差异等。总体而言，早期PN治疗不能降低病死率，但对其他状况的利弊影响研究结论不一致，需要针对不同疾病状态的危重患者进行细分研究，采取个体化营养评估及治疗方案进行观察，以明确针对具体危重状态，何时进行PN治疗、何种强度进行PN支持患者获益最大。

　　2.2PICU患儿PN干预时机针对儿童危重患者PN实施时机的研究不如成人深入，早期PN对儿童危重患者预后影响不十分清楚，缺乏高质量研究［16］。最新有关儿童PN实施时机的大型RCT研究发表于2016年3月《新英格兰医学杂志》，Fivez等［17］观察1440例PICU/NICU危重患者，其中新生儿209例。对比早期PN（入ICU24h内）与晚期PN（入ICU1周后）患儿一系列临床指标，结果显示，晚期PN组新近获得性感染发生率（10.7%）明显低于早期PN组（18.5%）；晚期PN组住ICU时间较短［（6.5±0.4）dvs.（9.2±0.8）d］、住院时间较短［（17.2±1.0）dvs.（21.3±1.3）d］；机械通气时间较短［（4.4±0.3）dvs.（6.4±0.7）d］。其他临床指标包括晚期PN组入ICU7d内血浆C反应蛋白水平相对较高，总胆红素峰值水平较高；早期PN组血浆γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶峰值水平相对较高。两组ICU病死率、住院病死率、90d病死率差异均无统计学意义。总体而言，晚期PN患者受益较多。此项研究是迄今为止针对儿科患者PN时机进行的惟一大规模RCT研究，研究团队一些成员系EPaNIC临床试验研究者。

　　3关于PN实施时机的争议及其发展趋势

　　如果肠道可用，EN仍是危重患者营养支持的首选方法。当EN存在禁忌证或不能满足患者营养需求，全PN（TPN）或补充性PN（SPN）治疗则是必需的。PN技术已经安全而成熟，迄今为止，PN适应证明确且无重大争议，关键是何时实施更适宜及何种方案更有利于患者康复［18-20］。对PN治疗开始时机的研究结果不尽一致。有大规模RCT研究显示，早期PN不能给患者带来明显益处，晚期PN患者的ICU获得性感染发生率较低、机械通气治疗时间和肾脏替代治疗时间较短。但也有多个RCT研究显示，早期PN患者机械通气时间较短、院内获得性感染发生率较低等。如此矛盾的结果与不同研究中患者状况、疾病严重程度、营养计算方法、营养支持方案差异有关。采用预测公式计算患者能量需求并不能真实反映危重患者能量代谢的实际状况，儿科相关研究更是不足［16］。有学者认为，EPaNIC临床试验显示早期PN未见临床益处与其采用的相对糖及热量较高、蛋白质含量较低的营养方案有关［10］，同时该研究纳入的患者系低危患者，可以认为非危重患者早期PN支持可能有害。研究显示，在危重患者急性期早期，采用适度、温和的能量目标予以营养支持，不论EN、PN、或EN基础上补充PN，均可以（ANZICS临床试验）有效减少过度营养给入［13］。

　　总之，基于相互矛盾的研究证据是无法给出明确的危重患者临床PN治疗时机的最佳方案的，就研究现状而言，对有低营养风险并存在EN禁忌证的患者，7d后开始PN治疗会使患者受益更多。对有高营养风险及危重患者，存在EN禁忌证、EN不能满足营养需求，入ICU3d后，给予适度PN治疗，并密切监测患儿营养代谢状态及对治疗的反应，是目前可行的方案。危重患者常见的严重感染及器官功能不全对代谢的影响仍有不清晰之处，个体危重状态下的代谢和免疫反应千差万别，对危重患者的营养代谢评估与监测应更加细致。针对危重患者PN时机需要更深入、细分患者状态的高质量研究。今后深入研究所能带来的，也许并非发现适于所有患者的PN支持时机，而是针对不同危重患者代谢特点的个体化营养评估和治疗方案。